□广州军区总医院药学部 黄笑芳

    1954年问世的柴胡注射液，成为我国实现工业化生产的第一只中药注射剂品种，中药注射剂时代自此拉开帷幕。由于其药效迅速、作用可靠、生物利用度高等特点，此后被广泛应用于各种疾病的治疗当中。但近年来中药注射剂不良反应事件屡见报端，让中药注射剂陷入了信任危机。

    中药注射剂不良反应既有历史遗留因素的影响，也有临床不合理应用问题的存在。正确看待药物不良反应，全面分析引起中药注射剂不良反应的因素，从源头上控制并避免可以预见的不良反应，才能将中药注射剂的风险降至最低，效益达到最大。

    何谓药物不良反应

    药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。

    从药品不良反应的定义看，药品不良反应是药品本身的一种属性。经过严格审批的药品，在检验合格、正常用法用量情况下，仍会在一部分人身上引起不良反应，包括有些原来不知道的、严重的不良反应。世界上不存在没有不良反应的药品，中药必然也不例外。中药注射剂发生药品不良反应是不可避免的，所谓“纯天然，没有药品不良反应”的说法是错误的，并容易误导消费者。任何药物都有不良反应，这是中药或西药都存在的现象。

    中药注射剂不良反应影响因素

    一般中药注射剂不良反应诱发因素主要包括以下几个方面：

    ①质量标准问题：由于处方不合理，成分过于繁杂，稳定可靠的质量标准很难确定，严重影响了中药注射剂的疗效和安全性。

    当前，中药注射剂最突出的问题是质量标准低、可控性差。以对总成分的控制来说，除少数针剂外，现在生产和销售的中药注射剂基本均未将总成分即固形物纳入质量标准中。实验研究发现，同一品种同一标准，不同厂家生产的注射液其固形物差异巨大，最大的可差5.5倍；而同一厂家生产的不同批次的注射液其固形物可相差20%以上，根本无法体现处方疗效。

    药材质量也是影响中药注射剂安全性最重要的因素之一，很多问题出在中药注射剂生产企业选用药材时既没有有效地质量控制技术，又不注重道地药材、GAP基地药材的选用，导致产品质量参差不齐，质量很难被有效控制。
为解决该问题国家专门制定了《中药材生产质量管理规范》（GAP），即按照国际认可的标准规范进行中药材的研究、开发、生产和管理。建立中药注射剂原料药材生产基地。质量稳定的原料是生产质量稳定的产品的先决条件，没有质量稳定的中药材，难以生产出质量稳定的中成药。中药注射剂的疗效和安全性不稳定，除了部分工艺不稳定外，主要是由于所用药材的质量不稳定。如药材所含化学成分的种类和含量的变化，造成疗效的不稳定；药材产生新的毒性成分或霉变、变质等原因，给注射剂带入难以检测的毒性成分。中药注射剂原料应建立符合GAP标准的生产基地，在固定药材品种、产地和采收期的前提下选择原料，并制定原料、有效部位或中间体、注射剂成品的指纹图谱，对生产全过程进行质量监控。

    ②有效成分的原因：中药的有效成分多为生物碱、皂甙、多糖等，既可用于疾病的治疗，本身及其降解产物也是一个半抗原，与血细胞结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗体与结合在血细胞膜上的药物作用，激活补体系统引起Ⅱ型变态反应及血细胞破坏，这是多数中药注射剂引起过敏反应的原因。

    ③中药注射剂的杂质：由于生产工艺达不到要求，中药注射剂通过简单的提取分离就制成注射剂，其中的杂质不能完全清除，不溶性微粒的存在引起机体的微血管阻塞，造成微血栓形成，血小板消耗过多，引起血小板减少。中药中的鞣质、树脂等杂质是诱发过敏反应的因素。

    ④中药注射剂辅料：在配制中药注射剂时，多加入了一定量的辅料，如增溶剂、抑菌剂、止痛剂等，这些附加剂进入体后，也可能和机体产生反应，生成有害物质。如止痛剂苯甲醇不易吸收，长时间注射会造成局部硬结，甚至出现深部肌肉坏死，所以制备注射剂时，在附加剂的选择、用量上也应慎重。

    ⑤制备工艺的影响：生产工艺落后是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。全国几百家中药注射剂生产企业，生产和技术能力水平不一，中药材提取的工艺技术也不尽相同，存在较多差异。经统计不难发现，传统的中药注射剂不良反应的发生率尤为突出，它们大部分是上世纪80年代前后研制的，受当时研究条件限制，大多工艺水平落后；加上企业不重视注射剂的工艺、质量的深入研究，各企业间只注重现有产品的仿制、改剂型及节约成本，使中药材有效成分不明、提取工艺落后，造成杂质、热原等祛除不净，导致中药注射剂不良反应较多。

    在中药注射剂生产过程中，中间体提取是关键的操作环节，提取工艺关系到注射液的利用率和后续加工的难易，更直接关系到药品的安全。然而缺乏先进的设备，没有先进的生产工艺，已日益成为我国中药注射剂发展的桎梏。我国目前中药注射剂的制备工艺大约不到10类，这些工艺主要有：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等，部分品种还在其基础上采用各种树脂柱进行纯化。这些方法只能对有效部位进行粗略的分离，无法完全除去一些可能引起人体不良反应的物质成分，而采用树脂柱进行分类还可能引入有机溶媒，增加发生不良反应的可能性。

    ⑥给药方法：中药注射剂在静脉给药时其溶媒选择不当也是引起不良反应的原因，黄芪注射液用葡萄糖作溶媒配伍后其微粒数明显增加。而香丹、血塞通、参脉等注射液在用含盐的生理盐水或林格液作溶媒时产生大量不溶性微粒。

    ⑦联合用药：不合理的联合用药是导致中药注射剂发生严重不良反应的原因之一，比如说鱼腥草注射液与卡那霉素联合应用引起的中毒死亡。中药注射剂中成分复杂，与其它药物配伍使用易发生配伍变化，复方丹参注射液加入低分子右旋糖酐中静滴常发生过敏反应。而庆林霉素和柴胡注射液，青霉素与板蓝根注射液，穿心莲注射液合用，不良反应也常有增加。许多中药注射剂与喹诺酮类药物配伍，由于pH的变化常有沉淀产生。

    中药注射剂在临床应用过程中应注意以下事项：①不宜与其他药物混合在同一容器内使用。②不宜与高渗液体（糖、盐）配合使用。③静脉滴注时初始速度要缓慢。④产品出现混浊、沉淀、变色、破损漏气等现象时不能使用。⑤用药前应详细询问患者有无该药过敏史或出血倾向，对本药有过敏史者、有出血倾向者应禁用。

    ⑧病人的原因：中药注射剂发生不良反应与患者本身的疾病有关，复方丹参注射液引起的胃溃疡出血就是与病人本身的疾病有关，多数过敏反应患者本身是过敏体质。

结语

    任何药物都不能避免不良反应的发生，中药注射剂也不例外，最重要的是必须合理应用，在某一类人群中能发挥最大的效益/风险比。几十年的临床实践已经证明了中药注射剂的疗效，虽然某些产品确实存在有效成分不明确、质量不可控、基础研究不充分、临床安全性评价不足等问题，但相信随着中药注射剂新的质量评价体系的出台，没有足够科学证据的品种将会遭到淘汰，中药注射剂正在经历一场“洗礼”，经过这次洗礼之后，一些有明确科学证据、经过充分的基础研究和临床评价的中药注射剂品种将会凸显出来。