从GLP-1到首个GLP-1受体激动剂
时间:2009-12-15 20:18:35
发布/来源：中国医学论坛报
基于肠促胰素的治疗是近年来全球关注的热点，随着循证证据的积累和临床应用的开展，这种新的治疗策略也逐渐走入中国，成为2型糖尿病患者的又一选择。今年，首个胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂艾塞那肽（百泌达）已在中国上市，本次中华医学会糖尿病学分会全国学术会议期间，礼来公司举办了百泌达上市典礼，特邀中山大学附属第三医院翁建平教授任主席，澳大利亚悉尼Concord Repatriation总医院罗杰·陈（Roger Chen）教授详细解读了GLP-1受体激动剂的治疗新进展。
认识糖尿病治疗现状
β细胞功能持续减退，疾病进展难以逆转
2型糖尿病是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。正如英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）所示，无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）均难以持续达标。探其原因，与β细胞功能的进行性减退相关。UKPDS显示，糖尿病患者在诊断时β细胞功能已降低50%，随着病程延长，β细胞功能将以每年约4%的速度下降。传统降糖药物很多，但都难以阻止糖尿病进展。而且，各种药物都有其局限性，如餐后血糖控制不理想、体重增加、低血糖风险增加等。面对此现状，在安全前提下持久改善血糖控制成为2型糖尿病降糖治疗及减少大血管和微血管并发症的重要研究领域。
近年来，人们对肠促胰素的认识逐渐深入，基于肠促胰素的治疗也成为糖尿病治疗新手段。这种治疗与传统降糖药物的重要区别在于，其降糖机制针对了β细胞等糖尿病病生理基础，且具葡萄糖浓度依赖性，从而能更加有效、持久地控制血糖，并减少低血糖的发生。
认识GLP-1
应对挑战，开辟糖尿病治疗新领域
作为进食刺激下由肠道细胞分泌的激素，肠促胰素可调节胰岛素对进食的反应，而且其促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%，在血糖调节中发挥着重要作用。由于肠促胰素的存在，正常人体存在肠促胰素效应，即与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖所刺激的胰岛素分泌更显著。而对于2型糖尿病患者，肠促胰素效应明显减弱。因而，如何提高2型糖尿病患者肠促胰素水平，从而有效刺激胰岛素分泌成为人们探索的新领域。
GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是两种主要的肠促胰素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受损人群）中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。对GLP-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷，直接与间接地保护β细胞。动物或体外试验显示，GLP-1可减少β细胞凋亡，增加β细胞再生，促进胰岛素生物合成。对于2型糖尿病患者，赞德（Zander）等的研究也显示，持续输注6周GLP-1可使患者C肽水平显著升高，胰岛素敏感性升高77%，具有改善β细胞功能的作用。
正是由于GLP-1的降糖作用，其可明显降低2型糖尿病患者血糖。如Zander等的研究在证实GLP-1保护β细胞的同时，也显示其可以显著降低HbA1c。而且，由于GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用呈葡萄糖浓度依赖性，保障了其降糖的安全性。这种葡萄糖浓度依赖性降糖效应表现为，当葡萄糖水平明显升高时，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用增强，从而降低血糖，当葡萄糖水平接近正常时，GLP-1以上作用均减弱，不再进一步降低血糖，使其维持的正常范围，减少低血糖的发生。
以上GLP-1的独特作用机制保障了其降糖安全性、有效性和持久性。但是，由于GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，限制了其作用时间，不适于直接用于临床。因此，目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟GLP-1作用及延长内源性GLP-1活性的药物。其中，艾塞那肽是首个GLP-1受体激动剂，能抵抗DPP-4灭活并模拟GLP-1糖代谢调节效应，基于其临床研究证据和实践经验，已获准在我国使用，成为2型糖尿病治疗的新选择。
认识首个GLP-1受体激动剂
艾塞那肽实现全面、有效、持久降糖
作为GLP-1受体激动剂，艾塞那肽调节血糖的机制与人GLP-1相似，包括改善β细胞功能，葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌，减少餐后胰高血糖素分泌等。基于这些机制，其在临床治疗中实现了全面、有效、持久降糖，这也为其大量的临床试验所证实。
全面降低空腹、餐后血糖及HbA1c
艾塞那肽相关临床试验丰富，包括其与二甲双胍和（或）磺脲类药物联用的效果观察，以及与胰岛素的比较，还有针对亚洲人群的研究。合并多项大规模Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，无论患者在何种基础治疗（二甲双胍、磺脲类或二甲双胍联合磺脲类）上加用艾塞那肽，30周时空腹血糖、HbA1c、餐后血糖水平均显著降低。而且，从治疗第1天开始，餐后血糖就显著改善。
对于低血糖风险，陈教授特别指出，已知艾塞那肽单药治疗低血糖发生风险很低，而其与二甲双胍联用，也能降低低血糖风险，这与其葡萄糖浓度依赖性降糖效应密切相关。但与磺脲类药物联用时，低血糖风险较高。亚洲人群研究显示，当减少联用的磺脲类药物剂量后，艾塞那肽相关低血糖风险也降低。
与甘精胰岛素降糖效果相当
研究者在接受二甲双胍或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者中进行了一项交叉设计研究（16周后交叉，共治疗32周），比较加用艾塞那肽与甘精胰岛素的效果。结果显示，二者降低HbA1c的疗效相当（图1），达到HbA1c治疗靶标的患者百分比也相当。但不同的是，艾塞那肽可显著减少餐后血糖波动（图2）。就低血糖反应而言，也是接受二甲双胍治疗者加用艾塞那肽的低血糖发生率显著低于加用甘精胰岛素者。
降糖疗效持久且有额外益处
对艾塞那肽相关大规模临床研究的开放标签延伸研究结果显示，接受艾塞那肽治疗的患者不仅在30周时血糖控制良好，而且这种降糖作用可持续至3年仍有效（-1.0%，P<0.0001）。
不仅如此，研究结果还显示，艾塞那肽长期治疗还可减轻患者体重（-5.3 kg，P<0.0001），并改善血脂、血压等相关危险因素（图3）。
陈教授总结指出，艾塞那肽作为GLP-1受体激动剂，以其独特的作用机制发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，降糖效果明显、持久，低血糖发生率低（与磺脲类联用时低血糖风险稍高，适当减少磺脲类药物剂量），而且固定剂量起始方便（5 μg每日早、晚餐前皮下注射，使用1个月，随后以10 μg每日早、晚餐前皮下注射长期治疗），无需根据进餐量或运动量调整剂量，无需额外监测血糖，是2型糖尿病治疗的简单、有效之选。
