免疫调节，1型糖尿病的未来

□Peter Chang

    6月份，Bayhill和基因泰克公司宣布将联合开发一种治疗青少年或1型糖尿病的新药——BHT-3021。在美国，大约有300万人患有这种自身免疫性疾病，每年新确诊病例大约有3万，这一数字每年还以4%的速度在增长。

    由于自身免疫系统将分泌胰岛素的胰岛细胞破坏，1型糖尿病患者目前只能靠终生补充胰岛素进行治疗（注射或胰岛素泵）。虽然胰岛素可挽救患者的性命，但并不能治愈，也不能预防长期并发症的发生。如果从免疫系统着手，重建胰岛细胞功能，则有望治愈1型糖尿病，然而目前市面上还没有一种药物可阻止自身免疫反应对胰岛细胞的破坏。Bayhill公司开发的免疫耐受药物则可通过抑制或阻止致病性自身反应性T细胞来重建患者对自身抗原的耐受性。
一项Ⅰ～Ⅱ期试验结果表明，50例接受BHT-3021治疗的1型糖尿病患者，C肽（胰岛素原转化为胰岛素的副产物）水平稳定，糖化血红蛋白水平降低。基因泰克公司将向Bayhill公司预付2 500万美金，之后将阶段性支付最多3.25亿美元，用于BHT-3021的进一步开发。随着临床研究的深入，有关BHT-3021疗效和安全性的进一步数据将会逐步展现给我们。

    在1型糖尿病的免疫耐受治疗领域，BHT-3021并不是唯一一个在研新药。针对CD3（所有T细胞都表达的一种蛋白质复合物）的单克隆抗体otelixizumab（Tolerx/葛兰素史克）和teplizumab（MacroGenics/礼来），目前都在Ⅲ期临床阶段。Otelixizumab已进行了大量的临床前研究，在治疗1型糖尿病小鼠模型（NOD）的动物实验中发现，治疗仅一个疗程即可出现病情缓解。其临床试验也得出了有效的结果。在Ⅲ期临床之前，共对otelixizumab的100多个药物剂量进行了评价，以筛选出最有效、最安全的剂量方案。研究发现，给予抗CD3单克隆抗体可显著增加调节T细胞的数量和功能，从而抑制自身免疫反应对胰岛细胞的攻击，而且这一作用可以持续至停药以后。此类药物在体内代谢完全。

    假如抗CD3单克隆抗体的作用可长年维持，1型糖尿病患者病情的严重程度以及对胰岛素的依赖有望大大减轻，代谢状况也会改善，并且能维持残留胰岛细胞的胰岛素分泌功能，血管及其他糖尿病并发症的发生率也会随之下降。

    然而，关于抗CD3单克隆抗体还是有一些顾虑。虽然此类药物是高度特异性的，但由于所有的T细胞都能表达CD3，所以免疫系统的正常功能难免会到影响。2005年发表在《新英格兰医学杂志》中的一项临床研究表明，otelixizumab可重新激活患者体内的EB病毒。目前已经批准上市的CD3特异性单克隆抗体都有严重的副作用，比如用于移植治疗的muromonab（Orthoclone OKT3；Ortho Biotech），以及用于多发性硬化和克罗恩病治疗的integrin特异性单克隆抗体natalizumab（Tysabri；Biogen Idec/Elan）。10月份的第20届世界糖尿病大会中将会公布otelixizumab的Ⅱ期研究数据。

    有专家预测，CD3特异性抗体以及BHT-3021类的药物将来都会在1型糖尿病的治疗中占据一席之地，对于新确诊以及还有残留正常细胞（20%～30%）的患者，联合治疗可能更为有效。刚确诊1型糖尿病时，用CD3特异性单克隆抗体迅速控制异常的免疫反应，然后再用BHT-3021获得长期免疫耐受。

    免疫调节药物还可以与重建细胞功能的药物联用。胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胃泌素都可促进胰岛细胞增生。GLP1类似物exenatide（Byetta；Amylin/礼来）已经被批准用于2型糖尿病的治疗。抗原特异性免疫调节药物与GLP1或者胃泌素类药物联合，也是未来1型糖尿病的开发方向。