西格列汀：突破T2DM治疗困境的新希望

    编者按　2009年9月4日，中华医学会第八次全国内分泌学学术会议在南京召开，会议期间内分泌学会举办了一场专题研讨会，特邀数十位国内外内分泌学专家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的临床应用前景和治疗特性进行了深入讨论，并取得了诸多有建设性的共识。在此谨选取会议部分精彩内容与读者共享。

    DPP-4抑制剂：引领T2DM治疗走出困境的新选择

    来自美国西奈山医学中心的著名内分泌学家扎卡瑞·布鲁姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在会上介绍了DPP-4抑制剂为2型糖尿病（T2DM）治疗带来重大变革的潜力。他首先指出当前T2DM治疗领域存在的两大困境：其一是随着T2DM疾病的进展，降糖治疗的强度不断加大，低血糖事件成为影响安全性的重大问题，ACCORD研究中强化降糖组严重低血糖事件风险和死亡率显著增高的教训已为我们敲响了警钟；其二是尚无有效手段保护胰岛β细胞功能并延缓T2DM疾病进展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治疗6年后已有超过半数需要注射胰岛素，10年后大多数患者已无法实现血糖达标。上述两大困境的存在已成为阻碍T2DM治疗取得突破的瓶颈。

    在现行的T2DM治疗路线图中，患者一经诊断即应接受二甲双胍治疗，如血糖控制不达标，可选择加用磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）或胰岛素等。然而现有各类降糖药物均有不同程度的不良反应，例如磺脲类和胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂有消化道不良反应，二甲双胍用于肾功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD类可引起水肿、体重增加并增加心衰和骨折风险。在制定降糖方案时，应当权衡降糖获益与上述不良反应风险。

    肠促胰岛激素降糖作用的发现为T2DM治疗带来了全新的契机。在进食葡萄糖后，人体小肠内分泌细胞会产生一类促进胰岛素释放的多肽激素，此类物质的胰岛素促泌作用仅在较高的葡萄糖水平发挥，还具有保护β细胞功能并抑制其凋亡的潜力，因此能提高体内肠促胰岛激素水平的药物很可能具有基本不引起低血糖并延缓T2DM进展的作用。肠促胰岛激素在体内可被DPP-4快速降解，DPP-4抑制剂通过抑制肠促胰岛激素的降解而提高其水平，进而发挥降糖作用（图1），成为近年异军突起的一类新型降糖药。西格列汀作为第一种被批准用于治疗T2DM的DPP-4抑制剂，其疗效已在多项临床研究中得到了验证，有望成为突破T2DM治疗困境的新选择。

    

    

    图1 肠促胰岛激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用机制

    图2 二甲双胍基础上联用格列吡嗪和西格列汀的降糖疗效与安全性对比

    

    

    

    系统认识西格列汀的治疗特性

    与会专家回顾了有关西格列汀的部分重要文献，并对西格列汀药理作用、临床疗效与安全性基本达成以下共识：

    1. 西格列汀的降糖疗效：单药对糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅可达0.6%～0.9%。在亚洲多国进行的临床研究证实，该药单药可在亚洲患者中实现1%的HbA1c降幅，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别可达1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。与加用磺脲类药物相比，在二甲双胍基础上加用西格列汀至少可以获得相同的降糖幅（图2）。西格列汀对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。

    2. 西格列汀特点和优势

     降糖幅度：一项头对头研究中，西格列汀与格列吡嗪降低HbA1c效果接近；

     低血糖风险：呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；

     对体重的影响：西格列汀不增加体重；

     用于肾功能不全患者：没有引起乳酸中毒的风险；

     用药简便性：无需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖；

    3. 西格列汀对肠促胰岛激素的作用：胰高血糖素样肽1（GLP-1）是多种肠促胰岛激素中发挥胰岛素促泌作用的主要物质，西格列汀100 mg口服后可使餐后GLP-1水平增加1～2倍以上，服药后次晨的GLP-1水平升高仍较明显，提示西格列汀不仅升高餐后GLP-1浓度，还增加GLP-1的基础水平。

    4. 对胰岛β细胞的作用：临床前研究显示，GLP-1可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加动物的β细胞数量；在临床研究中，T2DM患者持续口服西格列汀较磺脲类可显著改善稳态模型评估（HOMA-β）指标。

    5. 西格列汀适用的患者类型：初次诊断的T2DM患者以生活方式干预无法达标者，可考虑应用西格列汀单药治疗。在现有临床研究证据支持下，美国除批准西格列汀单药治疗外，还批准该药用于以下T2DM患者：二甲双胍或磺脲类控制不达标的患者可考虑联用西格列汀，二甲双胍联合磺脲类仍不达标的患者可考虑加用西格列汀作为第三种口服药。应用胰岛素的患者加用西格列汀的适应证已报送FDA审批。

    6. 西格列汀在人体的半衰期约为12.4小时，100 mg口服后24小时内可持续抑制80%以上的DPP-4活性，因此每日口服一次即可有效发挥降糖作用。该药的药代动力学特征基本不受进食影响，79%以上以原形经尿液排出。为获得与肾功能正常者服用100 mg/d相同的血药浓度，中、重度肾功能不全（包括终末期肾病）患者应分别将剂量减至50 mg/d和25 mg/d，轻度肾功能不全、轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。

    7. 西格列汀对各类细胞色素P450（CYP）药物代谢酶系、药物转运蛋白系统无明显激动或抑制作用，因此基本不会与依赖这些系统代谢或转运的药物发生相互作用。已有研究分别显示西格列汀对二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林、环孢素、口服避孕药、降压药、抗抑郁药、镇痛药等多种常用药物的药代动力学基本无影响。

    8. 西格列汀的长期安全性尚待大规模前瞻性临床研究验证，但根据迄今近6000人-年的临床研究和超过80万例患者的临床应用验证，并未发现该药有任何值得注意的长期安全性问题。

    

     （本版由 赖云 整理 上海瑞金医院 宁光 教授审校）