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与口服降糖药有关的相互作用
时间:2009-09-29 08:23:15
发布/来源：医学论坛报
与口服降糖药有关的相互作用
北京大学第三医院药剂科 赵敏 杨丽 翟所迪
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糖尿病患者多为老年人，常合并多种疾病，需要多种药物联合治疗，随着用药种类和数量的增加，药物间发生相互作用的可能增加。若不了解常见口服降糖药物与其他药物的相互作用，则可能在治疗过程中发生低血糖或高血糖，或影响其他疾病治疗。本文将目前常用的口服降糖药物之间、与其他药物之间的常见药物相互作用进行综述，以期为临床用药提供参考。
双胍类降糖药
案例 患者，女，59岁，2型糖尿病患者，既往患十二指肠溃疡，已愈。现服用二甲双胍（500 mg，tid）治疗，血糖水平控制理想，肾功能正常。后因肥胖加用奥利司他，用药后出现腹痛、腹泻，为预防溃疡复发加用西米替丁（400mg，bid）。4天后，出现乳酸酸中毒和急性肾衰竭。
口服二甲双胍后，其很少与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢，以原型经尿排出，主要经肾小管分泌，从理论上可能与经肾小管分泌的阳离子药物存在竞争，包括地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、万古霉素等。
目前，有学者报告，当西咪替丁与二甲双胍合用时，可减少后者的肾脏清除率，24小时排泄量减少27%，使其曲线下面积（AUC）增加50%。因此应尽量避免两者联合应用。如果必须合用，应密切监测血糖，及时调整剂量。
在上面的案例中，西米替丁竞争二甲双胍通过肾小管排泄，这加重了二甲双胍蓄积，导致乳酸酸中毒等严重不良反应的发生。以下几种常见药物与二甲双胍联合应用时，亦应注意相关不良反应。
头孢氨苄 该药通过抑制肾小管排泄，可减少二甲双胍的清除，两者合用可使二甲双胍的肾清除率降低14%，血药浓度峰值（Cmax）增加34%，AUC增加24%，这将升高二甲双胍剂量过大造成的不良反应发生率。
硝苯地平 该药可促进二甲双胍的吸收，两者合用可使二甲双胍Cmax增加20%，AUC增加9%，并使尿中排泄量增加，但不影响血药浓度达峰时间（Tmax）和半衰期。因此，两者合用时可增加低血糖的发生危险，应密切监测血糖。
含碘造影剂 这类药物通过肾脏排泄，与二甲双胍合用可导致乳酸酸中毒和急性肾衰竭，因此应在注射这类造影剂前48小时停用二甲双胍，禁止两者合用。
酒精 酒精可增强二甲双胍对乳酸的代谢。在用药期间饮酒，可增加乳酸酸中毒的风险，因此用药期间应避免饮酒。
α-糖苷酶抑制剂
临床应用的α-糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖和伏格列波糖，这类药物通过竞争性抑制寡糖的分解，延缓肠腔内双糖、低聚糖及多糖释放为葡萄糖，从而降低血糖。α-糖苷酶抑制剂口服后很少被吸收，可能通过影响其他药物的吸收产生相互作用，对那些口服生物利用度低，治疗窗窄的药物如地高辛和华法林可能有影响。
阿卡波糖
案例1 患者，老年男性，持续接受华法林抗凝治疗，国际标准化比值（INR）稳定在2.53~3.13。后因2型糖尿病加用阿卡波糖治疗，INR增加到4.85，停用阿卡波糖，7天后和14天后复查INR，恢复到以前的稳定状态。
案例2 患者，女，72岁，持续接受地高辛治疗，且地高辛浓度控制在正常范围，加用阿卡波糖后地高辛浓度降为0.56~0.72 ng/ml。停用阿卡波糖，地高辛维持原剂量，则7天后复查地高辛浓度为1.9 ng/ml。
阿卡波糖可增加华法林的吸收，却可减少地高辛的吸收。一项在健康男性受试者中进行的随机交叉试验表明，阿卡波糖通过减少地高辛的吸收，使地高辛的Cmax减少30%，口服生物利用度降低40%，因此两者合用要密切监测地高辛的血药浓度。
此外，抗酸药、考来烯胺、肠道吸附剂和消化酶制剂可减弱阿卡波糖的降糖作用，应避免合用。
伏格列波糖
伏格列波糖口服后在胃肠道不被吸收，在体内很少被代谢。与阿卡波糖不同，伏格列波糖不影响地高辛的吸收。另一项在健康男性受试者中进行的临床试验表明，服用华法林使INR保持稳定水平后，再服用伏格列波糖不影响华法林的药动学或药效学参数。
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噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类药物主要经肝药酶代谢，因此肝药酶抑制剂或诱导剂可能会对此类药物的药动药效学产生影响。目前临床上应用的此类药物主要有罗格列酮和吡格列酮。
罗格列酮
罗格列酮口服后主要通过N-去甲基和羟化作用以及与硫酸盐或葡萄醛酸结合而代谢。在药物代谢过程中，细胞色素酶（CYP）2C8起主要作用。
利福平 一项在健康受试者中进行的随机安慰剂对照交叉试验表明，利福平通过诱导CYP 2C8活性，降低罗格列酮的生物利用度，使罗格列酮的血药浓度达峰时间（Tmax）减少28%，曲线下面积（AUC）降低54%，清除半衰期缩短50%。两者合用可减弱罗格列酮的降糖效果，因此在开始或停用利福平时，应调整罗格列酮剂量，并密切监测血糖。
吉非罗齐 吉非罗齐通过抑制CYP 2C8活性，使罗格列酮的AUC增加2倍，半衰期从3.6 h延长至7.6 h，增加了罗格列酮的降糖作用。因此，两者合用时，罗格列酮剂量应减少50%~70%，同时密切监测血糖，预防低血糖的发生。
吡格列酮
在吡格列酮的代谢过程中，CYP 2C8起主要作用，其次是CYP 3A4、CYP 2C9和CYP 1A1/2。CYP 2C8抑制剂吉非罗齐能使吡格列酮AUC增加3.4倍，半衰期延长2倍，合用时要预防低血糖的发生。而CYP 2C8诱导剂利福平能使其AUC降低54%。
阿托伐他汀 有研究显示，阿托伐他汀（80 mg，qd）和吡格列酮（45 mg，qd）合用，可使后者的血药浓度峰值（Cmax）降低31%，AUC减少24%，但两者相互作用的机制尚不明确。
酮康唑 酮康唑通过抑制CYP 3A4和CYP 2C8 活性，影响吡格列酮的代谢。有研究显示，酮康唑（200 mg，bid）和吡格列酮（45 mg，qd）联合应用7天，后者的Cmax、Cmin和AUC分别增加14%、87%和34%。因此，当两者合用时，应密切监测血糖水平，预防低血糖的发生。
咪达唑仑 吡格列酮可影响咪达唑仑的代谢，使咪达唑仑的AUC减少26%，合用时须调整咪达唑仑剂量。此外，吡格列酮和口服避孕药（含乙炔雌二醇、炔诺酮）合用时，两者的血药浓度都会降低30%，可能导致口服避孕药失效，故合用时避孕应更谨慎。
格列奈类药物
格列奈类药物是非磺脲类胰岛素促泌剂，由于主要经肝CYP酶代谢，潜在的药物相互作用较多，目前临床上应用的格列奈类药物有瑞格列奈和那格列奈。
瑞格列奈
瑞格列奈口服后被快速吸收，30~60 min达峰，半衰期为1小时，蛋白结合率为98%
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