药物警戒快讯第12期（总第74期）
2009年12月24日
内容提要
美国FDA发布奥利司他早期安全评估结果
英国采取措施降低可待因类药物的滥用或成瘾风险
欧盟警告短效β受体激动剂引起心肌缺血风险
美国和英国发布依曲韦林重要安全性信息
澳大利亚警告TNF抑制剂可能引发药源性红斑狼疮
澳大利亚警告二甲双胍乳酸酸中毒风险
澳大利亚警告拉坦前列素和罗格列酮可能导致药源性黄斑水肿
| 国家药品不良反应监测中心 |
美国FDA发布奥利司他早期安全评估结果 （美国FDA网站）
2009年8月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布正在对患者服用奥利司他（Orlista）可能造成肝脏损伤的安全信息进行审查。在美国上市的奥利司他处方药商品名为Xenical，非处方药（OTC）商品名为Alli。
1999年FDA批准Xenical（Orlista 120mg）作为一种配合低卡路里食谱使用的减肥处方药，并可以降低减肥后体重反弹的风险。2007年Alli（Orlistat 60mg）也被批准为配合低卡路里和低脂食谱使用的非处方减肥药，适用于18岁及以上过重的成年人。目前，奥利司他已在约100个国家获准上市。2009年1月，一种奥利司他非处方药也在欧盟获得了销售许可。
自1999到2008年间，FDA不良事件报告系统共接到32份关于患者服用奥利司他出现严重肝脏损伤的报告，其中包括6例肝功能衰竭病例，27例接受了住院治疗，30例出现在美国境外。在所接到的严重肝脏损伤报告中，最常见的为黄疸（皮肤或眼白泛黄）、虚弱和胃痛。
药品评价与研究中心（CDER）药品安全监督委员会在2009年4月对这一安全问题开展了讨论。FDA现在正在审查和分析奥利司他制药商所提交的其他肝脏损伤疑似病例数据。到目前为止，尚未确定肝脏损伤与奥利司他之间具有确切的关联性。
FDA在此建议医护人员无需改变奥利司他处方。消费者应继续按照处方服用Xenical，或在医师指导下继续服用非处方药Alli。消费者如果出现可能与服用奥利司他有关的症状或肝脏损伤，尤其是虚弱、疲劳、发热、黄疸或尿色呈棕褐色，应向医护人员咨询。其他可能出现的症状还包括胃痛、反胃、呕吐、大便颜色变淡、瘙痒或食欲不振。
FDA鼓励医护人员和消费者向FDA MedWatch不良事件报告系统报告奥利司他（Alli 和 Xenical)的副作用，并将会在完成对奥利司他的评估后尽快向公众发布结果。
英国采取措施降低可待因类药物的滥用和成瘾风险
2009年9月3日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）为了配合英国卫生部对易成瘾处方药和非处方药（OTC）的核查，对含有可待因和双氢可待因（DHC）的OTC药品采取新措施，以降低此类药物的滥用和成瘾风险。这些措施包括修改药品适应症、患者信息（PIL）和标签、包装规格以及广告和促销信息：
l 适应症
删除所有用于治疗感冒、咳嗽和咽喉疼痛以及减轻疼痛的字样。适应症应标明用于急性中度疼痛的短期治疗，并且这些疼痛使用扑热息痛、布洛芬或阿司匹林无法得到缓解。
l 患者信息和标签
患者信息和标签上应注明，该药品仅限用于中度急性疼痛的短期治疗，不得在使用其他止痛药后的四小时内使用，疗程不得超过3天。如果持续使用超过3天，该药品会导致成瘾或过度使用性头痛。尤其是在药品的外包装上应清晰明显地标注以下警告：“易成瘾，仅限使用3天”。
患者信息也应包含成瘾警告标示。例如：如果需要长期使用或使用剂量大于推荐剂量，则易成瘾；如果停止使用后感觉不舒服，但恢复使用后又感觉良好，则说明已经成瘾。
l 包装规格
超过32片包装的含可待因或DHC的OTC药品（含泡腾剂在内）将禁止在药店销售。
l 广告
生产商和零售商的广告和促销规定将要进行更新，以反映新的适应症和警告信息，并删除关于止痛效果和强度的字样。同时，所有广告都应加入“易成瘾，仅限使用3天”的说明。
MHRA药物警戒和风险管理部门主任June Raine博士表示，如果以正确的方式并且用于适当的目的，那么可待因和DHC对治疗疼痛还是非常有效的，而且是可以接受的治疗药物。但是，这类产品会导致患者成瘾，因此我们必须采取措施来应对这种风险。目前MHRA正在采取措施，以确保人们对含可待因和DHC药品有清楚的认识，了解此类药品的用途以及如何将成瘾风险降到最低。如果任何人对此有所担忧，应该向药剂师或医生咨询。
（英国MHRA网站）
欧盟警告短效β受体激动剂引起心肌缺血风险
2009年10月29日，欧洲药品管理局（EMEA）警告使用短效β受体激动剂治疗呼吸道疾病的严重心脏病患者：如果出现心脏病恶化的症状应寻求医疗诊治；患有心脏病或存在心脏病风险的高危孕妇不得使用短效β受体激动剂抑制子宫收缩。
沙丁胺醇（salbutamol）是一种短效β2-肾上腺素受体激动剂，可作为拟交感神经药用于治疗哮喘、支气管痉挛和/或可逆气道阻塞，以及早产。药物警戒工作组（PhVWP）之前曾对吸入式和静脉注射用沙丁胺醇可能与心肌缺血有关的数据进行了评估。此次评估的数据包括临床试验、公布的流行病学研究和其他文献、自愿报告等。根据评估的结果，PhVWP建议对该产品信息做出以下修订：
l 使用沙丁胺醇抑制子宫收缩不适用于原来就患有缺血性心脏病或具有明显缺血性心脏病风险因素的女性患者；
l 沙丁胺醇用于治疗严重心脏疾病患者的呼吸道疾病时，应考虑监测患者的心肺功能，并警告患者如果出现心脏病恶化的症状应寻求医疗诊治。
根据短效β受体激动剂的药理特性，PhVWP认为从生物学上来说，所有短效β受体激动剂均有可能会增加心肌缺血的风险。因此，PhVWP决定在所有短效β受体激动剂的产品信息中添加和沙丁胺醇类似的禁忌症说明和心肌缺血的风险警告，并向有关部门通报，确定在药品特性概要（SmPCs）和包装说明书（PLs）中所添加的内容。
欧盟批准的短效β受体激动剂包括沙丁胺醇, 特布他林（terbutaline）, 班布特罗（bambuterol）, 非诺特罗（fenoterol）, 利托君（ritodrine）, 丙卡特罗（procaterol）, 克仑特罗（clenbuterol）, 妥布特罗tolbuterol, 瑞普特罗（reproterol）, 麻黄碱（ephedrine）, 奥西那林（orciprenaline）和海索那林（hexoprenaline）。
（EMEA网站）
2009年8月，美国食品药品管理局（FDA）与强生公司下属的Tibotec Therapeutics公司共同发布致医护人员的信，称已经对依曲韦林（etravirine，商品名INTELENCE）片剂的处方信息中严重皮肤反应的警告和注意事项部分进行了修订。
Tibotec Therapeutics公司此次修订特别加强了关于严重皮肤反应的警告和注意事项，以反映药品上市后不良反应/事件报告的信息：
l 因中毒性表皮坏死松解症而致死
l 过敏反应，有时伴有肝功能衰竭
此外，患者指南中还补充说明了在出现严重皮肤反应或过敏反应的体征和症状时，应立即中止使用INTELENCE。鉴于这些不良反应的临床关联性，INTELENCE处方信息中已纳入以下有关严重皮肤和过敏反应的信息：
[警告和注意事项]
l 严重皮肤和过敏反应
已有报告显示该药品会导致严重甚至致命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和多形性红斑。还有关于过敏反应的报告，特征为皮疹和全身性症状，有时还有器官功能障碍，包括肝衰竭。在Ⅲ期临床试验中，接受INTELENCE治疗的受试者中有1.3%的患者出现了三、四级皮疹，而安慰剂组中仅为0.2%。接受INTELENCE治疗的HIV-1感染受试者中共有2%的患者在Ⅲ期临床试验中因皮疹而中断治疗。大多数皮疹在治疗的前6周出现。
一旦发生严重皮肤反应或过敏反应的体征或症状，应立即停用INTELENCE。这些严重不良反应包括但不仅限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、无力、肌肉或关节疼痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎或嗜酸粒细胞增多。在出现严重皮疹后如果没有及时停止使用INTELENCE，可能会引起危及生命的不良反应。
此外，INTELENCE处方信息中的摘要、不良反应和患者信息部分已经更新，纳入了此项新的信息。
2009年10月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）也发布了依曲韦林该类安全性信息。
（FDA、MHRA网站）
近期，澳大利亚医疗产品局（TGA）在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布肿瘤坏死因子（Tumour necrosis factor, TNF）抑制剂可能诱发系统性红斑狼疮的信息。
TNF抑制剂是被批准用于治疗风湿病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩氏病的一种有效的免疫抑制剂，此类药物有英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和依那西普（etanercept）。然而，由于这些药物会导致肿瘤坏死因子不足，容易使患者出现由TNF抑制剂而引发的系统性红斑狼疮。罹患系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）并同时出现以下两种情况时，则可能是由于某种药物而引发的：
l 在治疗之前无自发性狼疮特征或抗体
l 在停药后一年内痊愈
药源性红斑狼疮（drug-induced lupus erythematosus, DILE）的临床表现类似于自发系统性红斑狼疮，但症状较轻，主要包括关节疼痛、肌痛、皮疹（没有明显蝶形红斑），但很少出现肾脏或神经不良反应。治疗DILE应该在病情开始好转时（通常在数周之内）停止服用导致这一不良反应的可疑药物。关节疼痛可能需要采用非甾体抗炎药治疗，如果症状严重则需要接受甾体抗炎药的短期治疗。[1]
在对风湿性关节炎的临床研究中，3000名服用阿达木单抗治疗的患者中有2名在停止用药后出现了类似于狼疮的症候群[2]。DILE病例不良反应报告中也涉及依那西普和英夫利西单抗。[3, 4]
自2003年英夫利西单抗被列入药物福利计划（PBS）以来， TGA共收到87份DILE病例或类似DILE症状的不良反应报告中，其中包括35份TNF抑制剂不良反应报告。
TNF抑制剂 | 药物不良反应报告总量 | 与SLE有关的报告 | PBS用量* |
英夫利西单抗 | 269 | 21 | 25,440 |
阿达木单抗 | 144 | 10 | 112,776 |
依那西普 | 220 | 5 | 142,459 |
*截止至2009年1月PBS/RPBS处方统计
如果怀疑患有DILE，患者应该接受抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）和双链脱氧核糖核酸（double stranded DNA, dsDNA）检验。如果患者在使用TNF抑制剂治疗时出现类似于狼疮症候群的症状，且dsDNA抗体呈阳性，则应按照TNF抑制剂产品信息（PI）的建议中止治疗。
参考文献：
1. Khanna D, McMahon M, Furst D. Safety of tumour necrosis factor-α antagonists. Drug Safety 2004: 27; 307-324.
2. Adalimumab (Humira) PI (version dated 28/10/08).
3. Costa M, Said N, Zimmermann B. Drug-induced lupus due to anti-tumor necrosis factor agents. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2008; 37: 381-387.
4. Ma?osa M, Domènech E, Marín L, Olivé A, Zabana Y, Cabré E, Gassull M. Adalimumab-induced lupus erythematosus in Crohn's disease patients previously treated with infliximab. Gut 2008; 57: 559.
（TGA网站）
澳大利亚警告二甲双胍乳酸酸中毒风险
近期，澳大利亚医疗产品局（TGA）在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布二甲双胍乳酸酸中毒风险。
乳酸酸中毒是使用二甲双胍发生的一种罕见但极其严重的代谢并发症。针对含有二甲双胍的药品，相关部门已经在产品信息（PI）文件上发布了两份公告[1, 2]和一份黑框警告，说明这一严重反应：
l 二甲双胍的蓄积会导致致命的乳酸酸中毒。主要危险因素是肾功能衰竭；其他危险因素包括老年人肾功能障碍和大剂量的服用二甲双胍（大于 2g/天）。
l 二甲双胍禁用于具有潜在肾功能损害（如脱水）的急症患者。这说明患者在出现急症时知道如何控制自己的糖尿病（包括用药）是非常重要的。
自1985年以来，TGA已接到141份关于二甲双胍的乳酸酸中毒报告，其中有25例死亡。许多报告中描述了在发生酸中毒之前一段时间出现的腹泻、呕吐或胃肠道感染。
近期的一份报告显示，一位61岁的女性患者在5天的时间内持续服用了二甲双胍、格列本脲、利尿剂、喹那普利和坎地沙坦∕氢氯噻嗪，并且没有伴随食物的摄入，出现了恶心、呕吐和腹泻。由于乳酸酸中毒、急性肾功能衰竭和休克，该患者被送往医院接受治疗，并于3天后死亡。显然，出现严重脱水并持续使用利尿药与合并使用二甲双胍导致了急性肾功能衰竭和休克的恶化。
另一例病例是一位68的女性患者在经过4天的恶心和呕吐后出现了急性肾损伤和乳酸酸中毒。在此期间，她持续使用了包括二甲双胍、格列本脲、乐卡地平、替米沙坦/氢氯噻嗪和甘精胰岛素在内的药物治疗。在紧急透析后，该患者的病情好转。
患者应该接受在发生急性疾病的情况下如何控制自己的糖尿病和用药的培训。如果使用二甲双胍的患者出现呕吐和/或腹泻，特别是联合使用了口服药物，则应该就医并考虑暂时停止使用二甲双胍，直到能够耐受正常的饮食摄入量。同时，还应该考虑暂停任何利尿治疗，因为这会使脱水患者的急性肾功能损害加重。
参考文献：
1. Fatal lactic acidosis with metformin
2. Metformin and lactic acidosis - a reminder
（TGA网站）
澳大利亚警告拉坦前列素和罗格列酮
可能导致药源性黄斑水肿
近期，澳大利亚医疗产品局（TGA）在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布拉坦前列素和罗格列酮可能导致药源性黄斑水肿的信息。
到目前为止，TGA已接到25份关于药源性黄斑水肿的不良反应报告。大多数报告都涉及拉坦前列素（与该药品有关的216份不良反应报告中有7份）或罗格列酮（344份报告中有9份）。
黄斑水肿是指由黄斑的无痛水肿而引起视力模糊或斜视。这种症状相对比较普遍并且往往和各种眼症有关，包括白内障手术和老年性黄斑退化，但很少与药物的毒性相关。慢性黄斑水肿或多次复发可能导致黄斑的光感受器受损，并伴有永久性的中央视觉损伤。[1]
拉坦前列素为前列腺素F2α的类似物，是一种用于治疗开角型青光眼或高眼压症的滴眼液，可单独使用（适利达，Xalatan）或与β-受体阻滞剂噻吗心安(Xalacom）联合使用。通过减少引流阻力从而增加房水流出来降低眼压，还没有发现此类药物具有明显的全身药理作用。其他前列腺素F2α类似物也存在黄斑水肿的风险，收到的相关报告较少。这可能反映和拉坦前列相比，这些药物使用的较少。
黄斑水肿是拉坦前列素产品信息（PI）中所包括的不良反应，通常发生在无晶状体患者或人工晶体伴后房晶体囊袋撕裂或植入前房人工晶体的患者，或者已知有黄斑囊样水肿危险因素（如糖尿病性视网膜病和视网膜静脉闭塞）的患者。
TGA已经知道罗格列酮与黄斑水肿有关，并在Avandia（文迪雅）和Avandamet（文迪雅+二甲双胍）的产品信息中有所描述：“上市后罕见的不良反应/事件报告中发现，患者使用罗格列酮后出现糖尿病黄斑水肿，引起视觉损害，或原有的黄斑水肿加重。报告中的很多患者同时发生了外周水肿。在一些病例中，停止用药后病变消退或加重。如果患者出现了视觉障碍，那么处方医生应该警惕发生黄斑水肿的可能性。”
有证据显示在停止使用罗格列酮后，黄斑水肿会消退。[2, 3]当视力减退且不能通过小孔屈光纠正时，应该注意是否为黄斑水肿。应该立刻通过专家评估来确诊，并进一步采取恰当的措施。
参考文献：
1.Telander DG & Cessna CT. Macular edema, Irvine-Gass.
http://emedicine.medscape.com/article/1224224
2. Ryan E, Han D, Ramsay R, Cantrill, H, Bennett S, Dev, S, Williams D. Diabetic macular edema associated with glitazone use. Retina 2006; 26: 562-570
3. Liazos E, Broadbent, D, Kumar N. Spontaneous resolution of diabetic macular oedema after discontinuation of thiazolidinediones. Diabet Med 2008; 5: 860-862.
（TGA网站）
澳大利亚警告TNF抑制剂可能引发药源性红斑狼疮美国和英国发布依曲韦林重要安全性信息
