北京大学首钢医院乳腺中心    莫雪莉

中国医学科学院肿瘤医院内科  徐兵河

   总的来说，内分泌治疗的耐受性良好，没有类似于化疗相关的急性和相对严重的毒性反应。但是内分泌治疗周期长达5年，不良反应事件会成为引起患者不适甚至停止治疗的主要原因，所以对第三代AI治疗安全性问题应予以必要的关注和适当的处理。

   最近几项绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗的大型国际临床研究，包括初始治疗、转换治疗以及后续强化治疗，均证实第三代芳香化酶抑制剂(AI)在减少疾病复发风险、延长生存方面优于他莫昔芬(TAM)，因此((NCCN乳腺癌临床实践指南》及NCCN中国版指南推荐AI用于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗。

   总的来说，内分泌治疗的耐受性良好，没有类似于化疗相关的急性和相对严重的毒性反应。内分泌治疗的大多数不良反应是由于雌激素剥夺所致，也与通常出现的更年期症状相似。TAM和AI在部分不良反应的发生率方面没有明显差别，如潮热等，但多数不良反应的发生率还是有显著差异的，这反映出两类内分泌药物作用机制的不同。TAM治疗引起阴道出血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、静脉血栓及脑血管疾病的发生率较高。而AI治疗引起肌肉骨骼系统症状(包括关节炎、骨丢失及骨折)、阴道干燥的发生率显著增加。尽管与TAM相比，AI所引发的不良反应没有那么严重且难以处理(如血栓性疾病和子宫内膜癌等)，但如果得不到正确处理仍可能致命。而且，内分泌治疗周期长达5年，不良反应事件会成为引起患者不适甚至停止治疗的主要原因，所以对第三代AI治疗安全性问题应予以必要的关注和适当的处理。

症状一：骨丢失和骨质疏松-推荐补充钙剂及维生素D

   雌激素可以促进骨髂生长并抑制骨吸收，是调节骨平衡的关键物质。正常女性绝经后雌激素水平下降可促进骨质丢失。TAM显示出组织特异性雌激素拮抗活性，具有骨保护作用。相反，AI治疗引起全身性雌激素水平下降，导致绝经后女性骨吸收增加和骨质疏松，从而伴发较高的骨折发生率。所有的AI均有类似的不良反应。最新的一项在健康女性中对三种AI的直接对比试验，对骨代谢标记物进行了检测，研究表明，三种AI对骨代谢的影响是相似的。

    ASCO乳腺癌患者骨健康评估及洽疗指南中明确指出，对于正在接受AI辅助治疗的绝经后女性，应该每年进行骨密度的监测。而对于化疗、AI等抗肿瘤治疗引起的骨质丢失(CTIBL，cancer treatment induced bone lose)，ASCO也明确指出应根据骨质密度（BMD)T-评分来提供非药物性及药物治疗。当BMD评分<-1.0时，提供生活方式的指导；BMD评分-1.0～-2.5时可考虑应用双膦酸盐类药物；当BMD评分>-2.5时则给予双膦酸盐类药物治疗，其中非药物方法包括体重承受练习、戒烟和限制酒精摄入等。药物性治疗包括补充钙剂、维生素D及双膦酸盐类药物。

    尽管研究证据尚不充分，目前仍普遍推荐接受辅助性内分泌治疗的早期乳腺癌患者补充钙剂及维生素D，以将骨质丢失降至最低程度。因为多数伴有肌肉骨髂症状的乳腺癌患者存在维生素D水平偏低，而维生素D可以调节成骨细胞内芳香化酶的表达，是维持骨质密度的必需物质。

   双膦酸盐类药物能够抑制破骨细胞的骨吸收，治疗绝经后女性的骨质疏松。唑来膦酸在转移性乳腺癌患者中可以有效减少骨相关事件、治疗恶性高钙血症。采用来曲唑辅助内分泌治疗与唑来膦酸联合应用预防绝经后乳腺癌患者骨质丢失的Zo-Fast试验表明，唑来膦酸早期治疗可以保持骨质密度。减少骨丢失。另外一项研究阿那曲唑与利塞膦酸联合治疗绝经后早期乳腺癌患者安全性和有效性的SABRE试验也正在进行中。

症状二：心血管事件-对症处理

    内分泌治疗会出现一些心血管相关的副反应，应予以及时对症处理。三种AI之间的副反应相似，AI与TAM之间1～5级的副反应没有太大差别。BIGl-98试验随访30.1个月的结果分析显示，与心脏相关的副反应发生率，在来曲唑组是4.8％，TAM组为4.7％，无明显差异；3～5级的心脏副反应发生率，在来曲唑组为2.4％．TAM组为1.4％(P=O.001)；与血栓相关的事件发生率，在TAM组为2.3％，而来曲唑组为0.9％，具有显著性差异(P<0.001)；在高血压和脑血管事件方面的发生率比较，两组无明显统计学差异。

症状三：关节痛-应与关节炎鉴别治疗

    关节痛是一种与骨骼疾病和治疗相关的常见症状．可能源于骨关节炎、自身免疫性疾病、感染性疾病、化疗及其他药物治疗。年龄增长及接受化疗使乳腺癌患者更易出现关节痛。各种AI均可引起关节痛．发生率比TAM高2％～8％。AI治疗期间出现的这种症状，部分与骨质丢失有关．也可能与雌激素缺乏导致疼痛敏感性增强有关。国外有学者报道了12例接受第三代AI治疗出现严重肌肉骨髂系统症状的非转移性乳腺癌患者．最常见的症状是严重的晨僵以及手部、腕部疼痛。超声显示手指屈肌腱周围可见腱鞘积液。所有患者MKI检查均可发现腱鞘强化和增厚。关节痛应与关节炎进行鉴别(其特征是关节肿胀、滑膜炎以及c反应蛋白升高)。以便合理地选择治疗。

    目前，关节痛和关节炎的治疗策略大致相同。许多非药物性或药物性方法可用于治疗关节痛，但未证实有令人满意的效果。非药物方法包括减重、抵抗训练、理疗或针灸治疗等。药物洽疗可选择非甾体类解热镇痛药(NsAID)和塞来昔布等COX-2抑制剂，但由于其潜在的胃肠、心、肾不良反应，不宜长期使用。麻醉性镇痛剂如曲马多具有掩盖症状的缺点，可能在治疗过程中造成关节的损伤。而氨基葡萄糖未被证实有效．甲基水杨酸只能暂时缓解症状。其他正在进行的试验包括用大剂量维生素D缓解关节痛，这与维持骨密度的研究是同时进行的。目前还没有证据显示双膦酸盐类药物预防骨质疏松同时也可以改善关节痛症状。当现有的治疗方法对严重的关节痛无效时，可能要将AI转换为其他内分泌治疗药物，如TAM。但尚无临床研究证实这种转换的有效性。

症状四：潮热-可被机体耐受

    潮热是围绝经期的特征性表现，在所有辅助内分泌治疗临床试验研究中．无论TAM、AI还是安慰剂组患者，均能观察到较高的发生率。潮热的发生机制主要是因为雌激素水平的改变影响了下丘脑体温调节中枢功能。有报道给予孕激素类或雄性激素治疗可有效缓解症状，但其安全性尚无长期随访资料。几项随机临床试验报告了针灸疗法减少健康更年期女性潮热症状的效果，近来还有针灸治疗可长期控制乳腺癌患者(182例)潮热症状的报道。另有研究证据表明，随着治疗时间的延长，这类不良反应会逐渐被机体耐受。

症状五：阴道干燥-局部给予雌激素安全性受质疑

    阴道干燥是雌激素水平下降引起的常见症状，常常影响到患者的性生活质量，AI治疗导致阴道干燥的发生率显著高于TAM治疗，治疗阴道干燥可以使用水基质的润滑剂，但没有雌激素参与的情况下并不能复原萎缩的阴道上皮。有报道显示每周经阴道给予2～3次雌激素制剂，释放的低剂量雌激素可以改善症状。这种局部治疗曾用于MA.17试验。即TAM5年序贯来曲唑强化治疗组患者没有观察到对乳腺癌治疗效果的干扰。这种局部治疗遭到某些学者的质疑，有研究证实，接受AI治疗的乳腺癌患者经阴道给予雌激素制剂后，体内雌激素水平显著升高，至少持续2～4周，这一结果与AI的治疗作用相互矛盾，因此从理论上说，这种局部治疗对乳腺癌患者是禁忌的，尚需要等待随机临床试验结果证实其安全性。  

结语

   尽管AI有一些不良反应，比如骨质丢失和关节疼痛，但通常是可预防或可处理的。认真监测及正确管理，选择有效的方法可帮助患者应对出现的不良反应，这对保持良好的生存质量、坚持治疗非常重要，可以将乳腺癌患者生存的负面影响降至最低，使患者从长期辅助内分泌治疗中获益。