·不良反应·

第二十三期《药品不良反应信息通报》

编者按：药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业由此增强了对防范药品安全性隐患的高度责任意识，不仅开始有意识收集药品不良反应/事件病例，部分企业尚针对被通报问题开展了主动安全性监测工作。
　　 本期通报品种为穿琥宁和炎琥宁注射剂，两个品种在体内代谢的有效成分相同、适应症相同、给药途径相同，也存在类似的安全性问题。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解两个品种的安全性问题，降低用药风险，特以专刊形式通报穿琥宁、炎琥宁注射剂两个品种。

 关注穿琥宁注射剂的安全性问题

穿琥宁注射剂主要成分为穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，主要用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的治疗。
　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，穿琥宁注射剂严重不良反应/事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。
　　一、严重病例的临床表现
　　各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战等，其中过敏性休克约占严重病例报告总数的43%；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、胸闷、气促等；皮肤粘膜损害表现为重症药疹等；其他损害包括血小板减少、紫癜、急性肾衰竭等。
　　典型病例：患者，女，28岁，因上呼吸道感染静脉滴注穿琥宁注射液（剂量不详），约10分种后，患者感到胸闷、憋气，继而出现口唇紫绀，大汗淋漓，血压不能测到。立即停止输液，予以肾上腺素和多巴胺等抢救治疗，5小时后，病人症状逐渐消失，血压恢复正常。
　　另，2005年11月国家局曾发出通知，要求修改穿琥宁注射剂说明书，增加“目前尚无足够儿童用药的临床资料”，删除用法用量项“小儿酌减或遵医嘱”等内容。但自2006年后，国家中心仍收到相当数量的儿童用药严重病例。
　　二、不合理用药分析
　　国家中心数据库中穿琥宁注射剂不良反应/事件报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，主要表现如下：
　　1.超剂量使用
　　穿琥宁注射剂说明书提示：静脉滴注，一日400～800mg，分2次滴注，每次不得超过400mg。 国家中心接收的部分病例存在超剂量使用情况。
　　典型病例：患者，男，39岁，因发热24小时体温39℃以上，静脉滴注穿琥宁粉针800毫克、5%葡萄糖注射液500毫升，滴注10分钟后出现呼吸困难，立即停止滴注，患者颜面及口唇发绀，血压100/80mmHg，双肺无干、湿啰音，立即给肾上腺素1毫克肌注，地塞米松10毫克肌注，转入抢救室，给予持续吸氧，患者逐渐烦躁，意识不清，血氧不稳，血压持续下降，给予多巴胺持续静脉滴注，血压可维持正常，转入上级医院继续治疗。
　　2.超适应症使用
　　穿琥宁注射剂说明书提示，该产品主要用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的治疗。国家中心接收的病例存在超适应症使用情况，主要表现为用于支原体感染、大叶性肺炎、扁桃体炎、肠道感染等的治疗，以及其它未明确为病毒性上呼吸道感染的治疗。
　　典型病例：患者,男，37岁，因扁桃体炎入院，静滴穿琥宁注射液10分钟后，出现高热、寒颤、面色苍白、呼吸困难等症状。立即停药、吸氧，给予非那根25mg肌注，皮下注射肾上腺素1mg，推注5mg地塞米松注射液，经抢救，症状逐渐好转。
　　三、相关建议
　　1.医护人员应仔细阅读产品说明书，严格掌握穿琥宁注射剂的适应症。
　　2.医护人员在用药前应详细询问患者的过敏史，严禁用于对穿琥宁注射剂有过敏史的患者；严禁与其他药物配伍使用；给药期间应对患者进行密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药或给予适当的救治措施。
　　3.鉴于目前儿童用药尚无足够的临床资料，建议医护人员应全面权衡用药利弊，严格掌握适用人群，慎用于儿童。
　　4.建议生产企业加强临床合理用药的宣传，加强药品不良反应监测工作。
　　5.建议生产企业开展安全性研究，探究穿琥宁注射剂不良反应的发生机制。

　　                                    关注炎琥宁注射剂的安全性问题

　　炎琥宁注射剂系穿心莲提取物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐。临床用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。
　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，炎琥宁注射剂严重不良反应/事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。
　　一、严重病例的临床表现
　　各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、乏力等，其中过敏性休克约占严重病例报告总数的27%；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、窒息、呼吸衰竭等；皮肤及其附件损害表现为剥脱性皮炎、重症药疹等；其他损害包括低血压、四肢麻痹、昏迷、药物性肝炎等。
　　严重病例中，53%的患者为14岁以下儿童，儿童的不良反应病例报告较多可能与该人群为炎琥宁适应症疾病易感人群有关。儿童用药后发生的不良反应表现与总体病例的不良反应表现无显著差异。
　　炎琥宁注射剂死亡病例报告中，患者死亡的主要原因为药品引起的过敏性休克（约占死亡病例的38%），此外还有呼吸骤停、窒息、心脏骤停等。
　　典型病例：患者，女，28岁，因上呼吸道感染先后给予克林霉素磷酸酯0.9g、注射用炎琥宁0.2g静脉滴注。注射用炎琥宁滴注约10分钟，患者出现面色灰白、大汗淋漓，随即牙关紧闭、神志不清。查体：体温36℃，心率100次/分，呼吸28次/分，血压60/40mmHg，神态不清，双肺呼吸音粗，心音弱。立即停药，吸氧，予以地塞米松20mg静滴，肌注肾上腺素0.5mg，症状逐渐缓解，1小时后患者面色红润，呼吸顺畅。
　　二、不合理用药分析
　　国家中心收到的炎琥宁注射剂严重不良反应/事件报告显示，该产品存在不合理使用现象，主要表现如下：
　　1．超剂量用药：炎琥宁注射剂说明书提示：静脉滴注，一日0.16～0.4g，肌肉注射40～80mg。国家中心接收的部分病例存在超剂量使用情况。
　　典型病例：患者，女，11岁，因上呼吸道感染静脉滴注炎琥宁2g，2分钟后突然出现咳嗽，憋闷，呼吸不畅，随即出现恶心、呕吐，表情烦躁不安，立即给予地塞米松5mg肌注，10％葡萄糖酸钙10ml，5分钟后上述症状消失。
　　2．超适应症用药：11%的严重不良反应病例报告存在明显超适应症用药现象，炎琥宁注射剂用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，超适应症主要表现为用于治疗其他系统病毒感染或细菌感染，如腹泻、支原体性肺炎、淋巴结炎、脑梗塞等。
　　典型病例：患儿，女，1岁，因腹泻伴发热(37.8℃)给予炎琥宁注射剂80mg静脉滴注，约1分钟患儿出现面色青紫、唇发绀、呼吸困难、心跳停止等症状，立即肌注肾上腺素，静脉滴注地塞米松,吸痰、人工呼吸等抢救治疗后，症状好转。
　　3．过敏体质用药：部分患者为过敏体质，或既往有药物过敏史，使用炎琥宁注射剂后发生严重过敏反应。
　　典型病例：患者，女，72岁，有炎琥宁注射剂过敏史。因上呼吸道感染静脉滴注注射用炎琥宁，给药2分钟后，病人突发呼吸停止、心跳减慢、口唇发绀、皮肤青紫、血压测不到。立即给予肾上腺素注射液1mg、地塞米松20mg静滴，气管插管、人工通气、胸外心脏按压、多次注射肾上腺素（累计4mg）、异丙嗪注射液25mg肌注，1.5小时后抢救无效死亡。
　　三、相关建议
　　1．医护人员应充分了解炎琥宁注射剂用药风险，严格掌握其适应症，权衡患者（尤其是儿童患者）的治疗利弊，应谨慎用药。
　　2．医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量应用，尤其是儿童患者；用药期间密切观察，发现异常应及时停用炎琥宁注射剂，并及时采取救治措施。
　　3．医护人员应在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用炎琥宁注射剂曾发生过过敏反应的患者应禁止使用，其他过敏体质患者（对其他药品或物质产生过敏反应的患者）应谨慎用药，如需用药，应在用药过程中对患者进行密切监测。
　　4．生产企业应加强药品安全用药的宣传，详细全面的告知药品安全性信息，促使临床医生在使用时关注禁忌及慎用事项，根据病人身体状况及时调整给药方案，合理使用该药品。
　　5．生产企业应积极开展炎琥宁注射剂不良反应发生机制、相互作用等的深入研究，全面分析不良反应的发生原因；加强药品不良反应监测工作，促进合理用药。

美国FDA警告厄洛替尼的严重不良反应

最近美国OSI制药公司和Genentech公司发布致医疗卫生人员的信，警告厄洛替尼（erlotinib，商品名：Tarceva/特罗凯）的严重不良反应。

厄洛替尼单药可用于治疗先前接受过至少一种化疗方案并且失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，也可以和吉西他宾联合使用，作为局部晚期、可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗药物。

根据临床研究和上市后不良反应报告，在厄洛替尼处方信息的警告和注意事项部分已增添了以下信息：

1.患者服用厄洛替尼后出现胃肠穿孔，甚至死亡。患者如果同时使用抗肿瘤血管生成剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和/或接受紫杉烷类化疗方案，或之前有过消化性溃疡或憩室病史，会存在较高的风险。出现胃肠穿孔的患者应永久性停止使用厄洛替尼。

2.患者服用厄洛替尼后皮肤出现大疱、水泡和剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、大疱型表皮坏死松解症，甚至还有一些死亡病例。发生严重皮肤大疱、水泡和剥脱性皮炎的患者应中止厄洛替尼的使用。

3.视觉障碍：患者使用厄洛替尼期间出现角膜穿孔或角膜溃疡。其他视觉障碍还包括睫毛生长异常、干燥性角膜结膜炎或角膜炎，这些都是角膜溃疡、角膜穿孔的风险因素。患者若出现急性视觉障碍或视觉障碍恶化，如出现眼睛疼痛，应中断或停止使用厄洛替尼。

厄洛替尼产品说明书的“用法用量”部分现已修改，加入了在何种情况下中断用药的说明，相关说明在警告和注意事项部分也有描述。

美国修改说明书警告肉毒杆菌素产品风险

鉴于肉毒杆菌素（botulinum toxin）产品的严重不良事件报告，2009年4月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对所有此类药品的说明书进行修订，增添黑框警告，并制定风险评估和减缓策略（REMS）。

FDA之所以采取该措施，是因为肉毒杆菌素的毒素可能从注射部位扩散至身体其他部位，从而引起类似于肉毒素中毒的症状，包括乏力或肌无力、声音嘶哑或语言障碍、说话含糊不清、不自主排尿、呼吸不畅、吞咽困难、复视、视力模糊和眼睑下垂。这些报告的症状大部分出现在使用该药物治疗肌肉痉挛的脑性麻痹患儿中（该使用尚未得到批准）；同时，用于成人治疗时也会出现这些症状。采取措施的另一原因是可能将目前上市的三种肉毒杆菌素产品相互替代而产生严重风险。

FDA药品评估和研究中心神经学药品部主任Russell Katz 博士表示，“对此类药品说明书进行更新将有助于医护人员和患者更好地了解药品的风险和效益。肉毒杆菌素有益于患者，但也可能引起严重的健康问题。对于提供或使用这些药品的人员来说，了解这些风险是十分重要的。”

此项措施涉及的产品包括Allergan 公司生产的Botox和Botox Cosmetic（A型肉毒杆菌毒素）；Solstice Neurosciences 公司生产的Myobloc（B型肉毒杆菌毒素）；以及 FDA新批准的Ipsen Biopharm Ltd 公司生产的Dysport（abobotulinumtoxin A）。

经FDA批准，Botox、Myobloc和Dysport可用于治疗颈部肌张力障碍（表现为颈部肌肉重复收缩），Botox Cosmetic和Dysport被FDA批准用于暂时性减少眉间皱纹。此外，Botox被批准治疗严重腋下出汗（原发性腋窝多汗症）、内斜眼（斜视）、异常的局部抽搐和眼皮抽搐（眼睑痉挛）。

FDA已通知Botox和Myobloc制药商对产品说明书进行修订，并制定REMS，以确保产品效益大于风险。FDA在批准Dysport的同时已要求制定REMS。每种产品的REMS将包括“用药指南”和“沟通计划”。为了评估毒素扩散的风险，FDA还要求制药商收集此类药品在治疗儿童和成人肌肉痉挛时的安全数据。

肉毒杆菌素用于治疗肌肉痉挛并未经过FDA批准，并且治疗肌肉痉挛所使用的剂量常常远大于FDA批准的推荐剂量。当使用剂量相当于或低于用于治疗颈部肌张力障碍的剂量时也会出现与毒素扩散相同的症状。关于此类药品获准用于减少眉间皱纹，FDA还未接到任何严重不良事件报告。

使用肉毒杆菌素的医护人员应该了解以下信息：

1.各种肉毒杆菌素产品说明书中活性单位（Unit）所代表的药品效能是不同的；

2.提醒患者或其监护人员警惕使用肉毒杆菌素后可能出现的上述症状；

3.了解这些不良反应早在用药后数小时后、晚在治疗数周后都可能发生；

4.告诉患者如果出现以上任何症状，应立即就诊。

美国修改非甾体抗炎药说明书警告严重不良反应

2009年4月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布一项最终规定，要求非处方类（OTC）解热镇痛药生产商对药品标签做出修订，增加相关的潜在风险警告，例如内出血和肝损伤。

药品标签的修改规定适用于所有OTC类解热镇痛药，包括含解热镇痛药成分的药品，如某些感冒药。涉及的药物包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生和酮洛芬。

FDA药品评估和研究中心非处方药品办公室主任Charles Ganley博士表示，“对乙酰氨基酚和其他非甾体抗炎药是儿童和成人的常用药品，可以有效退热并缓解轻度疼痛，如头疼和肌肉疼痛。然而，药品标签上必须清楚地说明这些药品的风险，以便消费者服用时能全面了解其潜在危害。让消费者知道如何安全用药、减少风险是非常重要的。”

根据最终规定，制药商必须保证在药品包装盒和药瓶上均有明显标示，说明这些药品的活性成分以及非甾体抗炎药可能导致胃出血或对乙酰氨基酚可能导致严重肝损伤的风险。

从2006年开始，一些制药商已经主动对药品标签做出了修订，但并没有将此次新规定的所有要求包括在内。例如，按照新的规定，应增加有关含对乙酰氨基酚药品的警告信息，指导消费者在同时开始服用抗凝药华法林之前应咨询医生。新的规定要求所有制药商自规定颁布日起一年内重新修订药品标签。

医学文献报道，有些人服用对乙酰氨基酚的剂量要大于药品标签的推荐剂量，还有些人在不知情的情况下会同时服用多种含有对乙酰氨基酚的药品。对乙酰氨基酚的过量服用会增加严重肝损伤的风险，饮酒也能增加这一风险。

患者服用非甾体抗炎药，并同时服用抗凝剂或类固醇药品可能会增加胃出血的风险。同时服用多种非甾体抗炎、服用非甾体抗炎药的剂量过大或时间过长、服药时饮酒也会使胃出血风险升高。

FDA咨询委员会将于2009年6月29-30日召开会议，讨论为降低过量服用对乙酰氨基酚而导致肝损伤的进一步措施。

过多使用非甾体抗炎药可能增加认知障碍

2009年4月23日《今日美国》（USA Today）报道，根据2009年4月《神经学》在线发布的研究结果，非甾体抗炎药并不会降低痴呆症的患病风险。事实上，过多使用此类药品可能会增加认知功能衰退的风险。在此次研究中，华盛顿大学健康研究中心和美国退伍军人事务部的研究人员分析了2736名平均年龄为75岁的健康老年人的数据。为了解他们是否出现痴呆症（包括阿尔茨海默病），研究人员对这些参与者进行了12年的跟踪随访，并对他们所使用的处方类和非处方类止痛药进行了评估，询问他们非甾体抗炎药的使用情况。在研究过程中，有476位老人出现了痴呆症，而在大量使用止痛药的老人中，痴呆症的发生率比少量或不使用止痛药的老人高出了66%。

调查员将继续对相对年轻人群进行更长期的研究，调查非甾体抗炎药是否可以预防或延缓痴呆症或阿尔茨海默病。

美国FDA警告丙硫氧嘧啶的肝损伤风险