抗癫痫药物的开发研究进展

王慧娟

癫痫(epilepsy，Ep)是一种比较常见的严重的慢性中枢神经系统疾病，其特征为反复发作的大脑神经元异常放电，导致暂时性大脑功能失调，临床表现为运动、感觉、意识、植物神经和精神等不同障碍。据WHO提供的数字，目前世界上大约有5000万癫痫患者，我国约有800万。Ep的治疗虽然有许多种方法，但由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，因此癫痫的治疗目前仍然以药物治疗为主。理想的抗癫痫药物(AED)应符合下列标准。①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血-脑屏障(BBB)，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，然而还没有一种药物能达到上述理想AED的标准。

1 传统抗癫痫药物发展史

抗癫痫药物的开发进程，大致上可分为4个阶段。①从1857年应用溴化物开始到1937年，主要是1912年发现巴比妥类药(如苯巴比妥)。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED替代。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。② 1937～1973年，1937年，苯妥英钠用于戊四氮(Ep)动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，可以说是抗Ep药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮(1952年)、乙琥胺(1960年)、卡马西平(1963年)等药物，AEDs得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40％～50％，采用联合用药时不良反应发生率亦较高。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。卡马西平可以引起神经系统不良反应以及引起变态反应等。③1974～1986年，广谱抗癫痫药丙戊酸应用于临床开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED，不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。并且在这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后。此前，尽管抗Ep药物治疗逐渐完善，但仍有约20％的难治性癫痫患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型AED，这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平(1999年)、氨己烯酸(1989年)、拉莫三嗪(1991年)、加巴喷丁(1993年)、托吡酯(1995年)、左乙拉西坦(2000年)、非氨酯(1993年)等，使临床医师有了更多的选择。

2 抗癫痫药的作用机制

近三十年来，随着电生理学以及神经生物学的发展，对癫痫发病机制的研究取得了一定的进展，在此基础上一方面研制出了一些新型AED，另一方面对传统AED的作用机制也有了进一步的认识。目前，已知的AED的作用机制有以下几点。①阻滞钠通道：作用于电压依赖性钠通道，减少神经元持续性动作电位发放的频率，从而减少神经元的异常放电；②增强抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸(GABA)的作用，抑制动作电位的高频重复发放；③拮抗兴奋性氨基酸：以不同方式降低兴奋性递质(包括谷氨酸)的活性，可以抑制各种Ep动物模型的惊厥发作；④阻滞钙通道：电压依赖性钙通道有许多型，降低钙离子流入突触终末及阻滞突触前释放神经递质，也是抗Ep发作的一种途径。

3 新型抗癫痫药简介

老一代的抗癫痫药物(AED)在治疗癫痫方面得到了广泛的应用，但这些药物有一些严重的缺陷，比如非线性药代动力学、个体差异大、治疗范围窄、不良反应多，甚至极少数不良反应非常严重，多数Ep药物有致畸作用，对儿童的认知功能可能有不利影响等等。为了解决这些问题，新型AED在近20年被引入。本文以下重点介绍四种新型抗癫痫药。

3.1 托吡酯(Topiramate，TPM)，商品名妥泰，Topamax，为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。TPM具有多重抗Ep机制，阻滞电压依赖的钠通道；加强GABA激活GABA_A受体的频率；拮抗兴奋性氨基酸的活性，因此具有广谱抗癫痫作用。TPM 口服后吸收快而完全，食物不影响其吸收，与血浆蛋白结合率低，易透过BBB。20％的TPM在肝内羟基化、水解及形成糖醛酸化，但不损害肝功能，和其他80％原型药物一同从肾脏排出。TPM为线性药动学，血药浓度随剂量增加而升高，半衰期较长，每天2次服药即可。该药系轻度肝药酶诱导药，与其他AED联合应用，一般不需调整剂量。TPM与其他AED很少发生相互作用，TPM可使苯妥英钠(PHT)血药浓度升高，使丙戊酸钠(VPA)浓度降低，而卡马西平(CBZ)、苯巴比妥(PB)、PHT及VPA均可降低TPM的浓度。该药1995年首先在英国应用，以后陆续在世界各国推广使用，目前已可正式用于成人、老年人及2岁以上儿童的各种类型Ep(包括严重的Ep综合征)，从辅助治疗发展到单药治疗Ep。成人从25～50 mg·d^-1开始，每周增加25～50 mg·d^-1，一般在4～8周才能达到目标剂量。有效控制发作剂量为200～300 mg·d^-1，但个体差异较大，本药最多可用到400 mg·d^-1，超过此剂量，疗效不再增加，而且不良反应可能会增多。儿童从0.5～1.0 mg·kg^-1·d^-1开始，每周增加0.5～1.0 mg·kg^-1·d^-1，4～8周增加到3～6 mg·kg^-1·d^-1为治疗量，一般不超过20 mg·kg^-1·d^-1，较大剂量主要用于特殊综合征及婴儿痉挛，但也有个别患儿用2 mg·kg^-1·d^-1即可完全终止发作。TPM的不良反应大多发生在快速加量期，但多较轻微，主要为神经系统方面的症状，常于服药l～3个月后逐渐消除。

3.2 奥卡西平(Oxcarbazepilie，OXC)，商品名为曲莱(Trilepta)。OXC是一种无活性的前体物，在肝脏内很快被胞质酶还原成有药理活性的单羟基衍化物(MHD)。与传统AED卡马西平相比，OXC药效与卡马西平相似或稍强，但没有卡马西平的肝药酶强诱导作用，无卡马西平的较强变态反应，中枢神经系统不良反应也较卡马西平轻。OXC在人类口服吸收迅速完全，生物活性几乎不受摄食影响，口服给药后4～6小时达到血浆峰浓度，口服吸收后迅速在肝脏转化为MHD，是发挥抗癫痫作用的主要物质。MHD为线性药动学，MHD血浆浓度和剂量间呈线性关系。OXC易透过BBB，乳汁中浓度约为血浆浓度的一半，主要经肾脏排出(95％～96％)，仅少量经消化道排泄。OXC1999