浙江省儿童医院药讯2010年第3期
时间:2010-09-16 15:50:48
发布/来源：浙江省儿童医院
内部交流
2010年8月第12卷第3期
目 次
（1）Medication Safety……………………Kim Wan
（3）碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的药物相互作用
……………………………………倪映华
（6）是流感还是药物不良反应？ ……………程玉雷
（13）十类常用药物的择时给药与时辰药理…沈月芳
（19）糖皮质激素鼻喷雾剂的有效性和安全性及其使用情况 …………………………………杨巨飞
（24）哮喘患儿吸入用糖皮质激素简介
（29）药品不良反应信息通报（第29、30期）摘要
——不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险
——警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症
碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的药物相互作用
倪映华
碳青霉烯类抗生素是一种广谱抗生素，对多数革兰阳性或阴性菌、需氧或厌氧菌均有抗菌作用。目前我院有亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕米培南/倍他米隆和厄他培南四种碳青霉烯类抗生素。丙戊酸是一种临床常用的抗癫痫药物，对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效，其有效血药浓度范围为50～100 mg/L。当丙戊酸血药浓度下降到有效浓度以下时，可导致癫痫发作。
² 案例报道
1997年，Kensuke Nagai等[1]首次报道了帕尼培南会显著降低丙戊酸的血药浓度，导致患者癫痫发作。人们开始意识到碳青霉烯类抗生素与丙戊酸之间具有显著临床意义的药物相互作用。Kensuke Nagai等报导了3例儿童由于帕米培南导致丙戊酸的血药浓度降低的案例。其中一例8岁的女孩同时使用丙戊酸、卡马西平、硝西泮和苯妥因，由于反复肺炎入院治疗。入院后第10天医生选用帕米培南/倍他米隆（20 mg/kg，q8h）抗感染，同时加用氟康唑。注射帕米培南/倍他米隆后丙戊酸血药浓度从30.1 mg/L下降到1.53 mg/L（见图1）。帕米培南/倍他米隆在给药第18天停药，丙戊酸血药浓度逐渐上升，到停用帕米培南/倍他米隆后第10天上升到29.9 mg/L。
随后其它几种碳青霉烯类抗生素如美罗培南和亚胺培南导致丙戊酸血药浓度下降的案例也陆续被报道[2]（见表1）。碳青霉烯类新药厄他培南降低丙戊酸血药浓度的案例也有报道[3]，一位47岁的女性应用厄他培南后丙戊酸血药浓度下降到＜1 mg/L，但是没有癫痫发作。停用厄他培南3天后丙戊酸浓度上升到33.6 mg/L。另外一例72岁的女性患者应用厄他培南后丙戊酸血药浓度也下降到＜1 mg/L，出现癫痫发作。停用厄他培南后丙戊酸浓度逐渐上升，到42天浓度才稳定。
图1 丙戊酸血药浓度与帕米培南/倍他米隆相关性
² 作用机制
目前碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的这种药物相互作用的机制并不明确，可能与以下因素有关[4,5]。首先碳青霉烯类抗生素可减少口服丙戊酸的吸收，主要通过抑制肠道对丙戊酸的转运和减少丙戊酸的肠肝循环。其次碳青霉烯类抗生素可增加丙戊酸在红细胞内的分布，这与碳青霉烯类抗生素抑制多药耐药蛋白(multidrug resistance proteins, MRPs)有关。最后碳青霉烯类抗生素可影响丙戊酸在肝脏内的代谢，其作用是通过增加尿苷二磷酸葡萄糖醛酸水平，从而提高丙戊酸的葡萄糖醛酸结合作用。
表1碳青霉烯类抗生素降低丙戊酸血药浓度案例
患者 | 碳青霉烯类抗生素 | 丙戊酸浓度下降（%） | 癫痫是否发作 | |
年龄（y） | 性别 | |||
10 | 男 | 帕尼培南 | 93 | 是（第6天） |
8 | 女 | 帕尼培南 | 95 | 否 |
10 | 女 | 帕尼培南 | 未描述 | 是（第2天） |
65 | 女 | 美罗培南 | 60 | 否 |
57 | 女 | 美罗培南 | 89 | 否 |
3 | 女 | 帕尼培南 | 65 | 是（第3天） |
22 | 男 | 帕尼培南 | 74 | 是（第2天） |
4 | 女 | 帕尼培南 | 58 | 否 |
26 | 男 | 美罗培南 | 77 | 是（第5天） |
32 | 女 | 美罗培南 | 87 | 否 |
50 | 女 | 美罗培南 | 93 | 否 |
28 | 男 | 亚胺培南 | 45 | 否 |
71 | 女 | 美罗培南 | 75 | 是（第9天） |
24 | 女 | 美罗培南 | 95 | 否 |
14 | 男 | 美罗培南 | 79 | 否 |
7M | 女 | 美罗培南 | 80 | 否 |
14 | 男 | 美罗培南 | 88 | 否 |
21 | 女 | 美罗培南 | 87 | 是（第2天） |
30 | 男 | 美罗培南 | 72 | 否 |
77 | 男 | 美罗培南 | 49 | 否 |
50 | 女 | 美罗培南 | 85 | 是（第5天） |
² 药师提示
没有服用丙戊酸的癫痫患者选用碳青霉烯类抗生素时应避免应用亚胺培南/西司他丁，因为亚胺培南/西司他丁引起癫痫的发生率高于其它碳青霉烯类抗生素。
服用丙戊酸的患者应避免应用碳青霉烯类抗生素。如果使用丙戊酸的患者必须使用碳青霉烯类抗生素抗感染时，须考虑更换其它抗癫痫药如卡马西平。
参考文献
[1] Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem, panipenem/betamipron. J Antimicrob Chemother.1997 Feb;39(2):295-6.
[2] Lee SG, Kim JH, Joo JY,et al. Seven cases of decreased serum valproic acid concentration during concomitant use of carbapenem antibiotics.Korean J Lab Med.2007 Oct;27(5):338-43.
[3] Decrease in serum valproic acid levels during treatment with ertapenem. Am J Health Syst Pharm.2010 Aug 1;67(15):1260-4.
[4] The effect of carbapenem antibiotics on plasma concentrations of valproic acid. Ann Pharmacother.2009 Dec;43(12):2082-7.
[5] Interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics.Drug Metab Rev.2007;39(4):647-57.
是流感还是药物不良反应？
程玉雷
¨ 病例：
患者，男，53岁，因反复活动时心悸、气促3年余，加重1月入院，经心内科静脉滴注头孢呋辛治疗12 d后好转，转入心外科拟行择期主动脉瓣置换术。诊断为风湿性心脏病、主动脉瓣狭窄伴关闭不全。既往无药物、食物过敏史。于术前两次预防性使用头孢呋辛(商品名立健新，南昌立健新药业有限公司，批号为200807110) 2 g + 生理盐水20 ml，即上午9时在皮肤过敏试验阴性后，将剩余药物全部由静脉缓慢注射人体内，使用后患者未诉任何不适；下午19时再次使用后约1 h，患者出现头部剧烈胀痛，咽干咽痛，全身乏力。体格检查示体温38.5℃，面色潮红，咽部稍红肿。患者自诉可能为感冒所致，自服解热止痛片和维C银翘片后缓解，手术延期1周。1周后上午再次使用该药，用法及用量不变，静脉注射后约2 min，患者头部、手臂、胸部、腹部及大腿等全身多部位均出现剧烈疼痛，全身大汗淋漓，自觉双眼发胀、口干、心跳加速。体格检查见咽部稍红肿，眼结膜充血，心率60次／min，律齐，血压正常。医生考虑为头孢呋辛所致不良反应，立即静脉注射地塞米松5 mg，肌肉注射地西泮10 mg后稍缓解，但疼痛仍持续至次日才好转。
¨ 药源性流感样综合征
流感，是一种秋冬季多发的呼吸道传染病，但是，许多药物在使用过程中也会出现一些貌似流感的不良反应，而与流感相混淆。正如上述病例，临床将由药物引起的以上述流感样特征为主，有时伴有全身不适、鼻塞、流涕、皮疹等表现的一组症状群称为“药源性流感样综合征(DFS)”。由于DFS是特殊的ADR，目前尚未引起人们的普遍关注，且易与流感、感冒混淆，大多数不易及时确诊, 表现轻者多被疏漏，症状典型者亦有不少被误诊。本文就此做个简单的讲述。
一、引起DFS的药物
1 抗感染药物
· 利福平 是DFS的主要致病药物之一，近年随着其用途扩展，致病性日益受到关注。Eule统计，利福平致DFS多达20～30% ，但国内仅0.3% ，可能与国人用量偏小或较少采用间歇疗法以及未加注意而漏诊有关。其它抗结核药乙胺丁醇、异烟肼也可致DFS。
· 链霉素 有报道1例患者用药第6天时发病，全身关节痛伴剧烈头痛，恶心、呕吐，体温40℃ ，持续8小时缓解，以后屡用屡发。单独试用0.5g肌注2小时后激发而确诊。另有1例用药14天发病，并伴血压下降，严重心律失常，停药后消失。
· β-内酰胺类 青霉素以哌拉西林、氨苄西林、苯唑西林等品种多见，以鼻塞、喷嚏首发，可伴有血清病样反应及皮疹、腹痛、腹泻等。有报道1例输入哌拉西林时于输液15分钟左右出现鼻塞、咽干、四肢发困，体温不高，撤药后消失，曾多次误以为是输液时受凉。头孢菌素类如头孢拉定、头孢哌酮等也有相关报道。
· 干扰素 国外报告首次用药后2～4小时约90% 出现DFS，尤其用量＞4MU(百万单位)/次时，症状维持4～8小时不等，病情与种类，剂量、纯度、给药途径及年龄，机体状态等因素有关。用量从＜1～2MU/次开始逐渐增加者反应出现频率与严重程度可大为减轻而不影响治疗。国内相关报道也较多，但对于儿科常用的干扰素雾化疗法DFS无报道。
· 聚肌胞 国外报道用量＞lmg/kg时易出现DFS，随剂量递增而症状加重。国内用量仅为国外推荐量的1%～10 %(0.04～0.12mg/kg)，故DFS罕见。但国内有报道1例肌注4mg/次，1小时后发病，且皮试为阳性；后又陆续发现5例，不良反应多轻微，易于漏诊、误诊。
· 抗病毒药物 近年随着核苷类抗病毒药物的广泛应用，在阿糖腺苷、无环鸟苷、利巴韦林、更昔洛韦、叠氮胸苷、拉米夫定及阿德福韦等药物应用中，少部分患者可发生DFS，常伴发热、皮疹、消化道症状、血细胞减少、肾功能损害等症状，停药后可恢复，预后良好。
· 左旋咪唑 长期用药者25%发病，症状多轻，但可伴胃肠功能紊乱和中枢兴奋，预后多好。也有3例女性顿服150mg致严重DFS，1例伴全身猩红热样皮疹、头晕、呕吐，终因呼衰致死，可能与个体差异有关。
· 白介素-2 据报道，白介素-2在常规用量下(6～15MU/天)偶可发DFS。常伴有发热、肌痛、疲乏等不适，可能与白介素-2作为一种炎性介质，激活机体多种细胞活素有关。大剂量应用时，除DFS外，尚可引发致命性微血管渗漏综合征，患者出现严重水肿、低血压和肺功能损害。
· 两性霉素B 治疗霉菌性脑膜炎时因治疗量与中毒量接近，亦易至DFS。氟康唑也有此类报道。
2 疫苗类
以亚洲甲型减毒流感活疫苗最易致病，常于接种6～12小时发病，持续1-2天，1/3伴面部发红，硬结，是一种矛盾性不良反应。布氏菌苗皮肤划痕接种后约0.8%-2.2%引发DFS，症状较轻。
3 心血管类药物
藻酸双酯钠、胺碘酮、西利洛尔、肼苯达嗪、普鲁卡因胺、肝素、腹蛇抗栓酶等也可以引起DFS。
4 抗肿瘤药物
全反式维甲酸、达卡巴肼、丙二醇二胺、三尖杉酯碱、门冬酰胺酶、喜树碱等可引起DFS。全反式维甲酸国内统计30例，16.6%发生DFS，由小剂量增至120～140mg/d时，可于增量次日即发病，伴有眼部干涩、恶心、胀满、ALT升高、红斑样皮疹等，停药后消失。
5 免疫增强剂
胸腺素a1、胸腺因子D，有报道应用胸腺因子D后有2例发生DFS。
6 三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药有致DFS的散在报道，如丙咪嗪、阿米替林、多塞平、氟西汀等。中枢性5-羟色胺(5-HT)受体阻滞剂帕罗西汀，抗抑郁作用较三环类显效快，且作用好，副作用轻微、短暂，是近年较为常用的抗抑郁药物之一。有报道日用量超过20mg而突然撤药时，可出现DFS，患者常伴有恶梦、惊恐、头晕、失眠等精神反应及肌肉疼痛等不适。
7 抗癫痫药物
加巴喷丁(gabapentine)、拉莫三嗪(1amotrigine)及非尔氨酯(felbamate)为近年常用的儿童抗癫痫剂，儿童应用非尔氨酯时，DFS可为首发不良反应，尤需长期服用者。可伴有头痛、恶心、呕吐、头晕，少数伴有镇静作用、学习困难、体重下降、失眠等。个别儿童甚至出现贫血、肝功能衰竭。因此1994年美国FDA不再将本剂用于儿童。加巴喷丁、拉莫三嗪引起DFS者偶见，症状多较轻。
8 其它
西咪替丁（1/650）、雷尼替丁、低分子右旋糖酐、二羟乙磺酸芪脒、重组促红细胞生成素、植物毒素、中药苦楝皮等亦有个案报道。
二、DFS发病机制
DFS的确切发生机制尚欠明了，目前认为主要与Ⅲ型变态反应有关，左旋咪唑、青霉素、肝素等所致者Ⅱ型变态反应亦可能参与发病。
1 Ⅲ型变态反应 抗生素类及左旋咪唑、西咪替丁、聚肌胞、胸腺因子D、肝素等低分子物质进入机体后作为一种半抗原与血浆蛋白结合为大分子复合抗原，刺激机体，引起经典的抗原抗体反应而发病。
2 直接毒性 两性霉素B、某些抗肿瘤剂、植物毒素及中药苦楝皮等用量过大后，可因直接毒性刺激，机体耐受性差而患病。
3 刺激体温中枢 干扰素可作为一种内源性致热原，增加下丘脑前列腺素(PG)的释放和白细胞介素1的产生，刺激体温中枢，引发流感样症状。
4 兴奋β受体 西利洛尔等可兴奋呼吸道黏膜平滑肌β受体，改变局部黏膜内环-磷酸腺苷(C-AMP)水平、扩张血管而致发热、头痛、头晕、疲劳、鼻塞、面红等DFS症状。
5 胆碱能毒性作用 三环类抗抑郁剂具有胆碱能毒性，撤药后出现胆碱能作用反跳而发生DFS，临床常伴有嗜睡、惊厥、肌肉震颤等表现。
6 疫苗本身致病作用 疫苗多为活的弱毒或减毒株病原微生物制成，某些品种本身具有低微残余毒力，使敏感个体出现典型DFS；有些疫苗为灭活的病毒蛋白或细菌类毒素甚至病原体某一蛋白成分，不论作为异种抗原使机体过敏或其本身具有的某些致病作用，均易出现DFS。
7 制剂中的不纯物质 如低分子右旋糖酐等本身虽无反应原性和免疫原性，但制剂中的不纯物质可使机体致敏而发生DFS；肝素在制作时加入的防腐剂氯甲酚亦可能有类似作用。
8 免疫复原 左旋咪唑有免疫修复作用，用药后可使免疫缺陷者复原免疫功能。国外有人发现部分DFS患者在未复原时始终无症状，待B、T细胞功能逐渐恢复后出现DFS，认为是患者免疫功能修复的结果。
三、诊断鉴别 DFS和流感的诊断区别见下表。
表1 药源性流感样综合症和流感的诊断区别
