浙江省儿童医院药讯2009年第4期
时间:2010-01-29 08:35:04
发布/来源：浙江省儿童医院
内部交流
2009年11月第11卷第4期
目 次
（1）多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗菌药物选择
…………………………………………倪映华
…………………………………………倪映华
（4）2009年9月我院盐酸氨溴索葡萄糖注射液用药情况及合理性分析 …………………………高向波
（9）我院门诊注射用头孢曲松钠（泛生舒复）处方分析……………………………………………陆国光
（14）他们能接种H1N1疫苗吗？
（18）“国家基本药物”简介
（21）文摘：呼吸科临床药师常见用药问题浅谈
（28）学习统计学对未来科研生涯的投资
——加拿大McGill大学皇家维多利亚医院
流行病学部梅奥教授访谈
多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗菌药物选择
倪映华
鲍曼不动杆菌是一种非发酵的G-杆菌，是医院感染重要条件致病菌之一。近年来，鲍曼不动杆菌感染日益增多,并且耐药率也在逐年升高。李响新等的研究显示鲍曼不动杆菌对环丙沙星、头孢他啶、头孢曲松、阿米卡星的不敏感率(I+R)均上升超过60%，亚胺培南的耐药率变化更明显，从2004年以前的低于5.0%迅速上升到2006年的59.1%。多重耐药的鲍曼不动杆菌引起临床的高度关注。
鲍曼不动杆菌的耐药机制是一个复杂的问题，到目前为止的研究表明与以下一些因素有关：①耐药酶的产生；②外膜蛋白的减少、缺失或突变；③药物“外排泵”的形成；④药物作用靶位的改变；⑤整合子等耐药基因转移单元的参与。
鲍曼不动杆菌对β内酰胺类药物的耐药机制主要集中在产苯唑西林水解酶、金属酶、AmpC酶和超广谱β内酰胺酶(ESBLs)。氨基糖苷类抗生素的耐药是产生多种修饰酶或钝化酶如磷酸转移酶、氨基苷乙酰基转移酶和腺苷酰基转移酶。
细菌外膜的孔蛋白是细菌进行物质交换的通道，也参与多种抗生素的转运。细菌外膜孔蛋白的缺失、减少或突变而引起外膜对抗生素的通透性下降进而产生耐药。药物“外排泵”形成是细菌的主要耐药机制之一，典型的药物“外排泵”对药物的特异性不强，可引起对多种不相关药物的耐药。鲍曼不动杆菌存在的“外排泵”可介导对氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药。
药物作用靶位的减少缺失甚至由于抗生素压力等引起靶位突变均可导致药物与细菌的亲和力下降甚至丧失。β内酰胺类抗生素的作用位点是青霉素结合蛋白，不动杆菌青霉素结合蛋白的改变即可产生耐碳青霉烯类抗生素的菌株。DNA旋转酶和拓扑异构酶是氟喹诺酮类药物的靶位点，当编码DNA旋转酶和拓扑异构酶的基因突变时可导致氟喹诺酮类药物耐药。
整合子是细菌基因组中可移动的遗传物质，是细菌的天然克隆与表达，携带位点特异性重组系统组分，可将许多耐药基因盒整合在一起，从而形成细菌的多重耐药性。临床上出现多重耐药的鲍曼不动杆菌与整合子对耐药基因的积累是分不开的。现已发现整合子分为九类，与不动杆菌耐药有关的主要是Ⅰ-Ⅲ类。鲍曼不动杆菌中Ⅰ类整合子常携带氨基糖苷类耐药基因或者编码β内酰胺酶的基因Ⅱ类整合子主要与氨基糖苷类耐药有关。相同的整合子可携带不同耐药基因，相同基因也可出现在不同的整合子上。
治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌药物选择应根据药敏试验结果。目前碳青霉烯类抗生素被作为严重鲍曼不动杆菌感染的选择，但是由于耐药率的不断增加，需要考虑应用其它抗菌药物治疗对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。目前可选用的有舒巴坦、多粘菌素类和替加环素。舒巴坦是一种β内酰胺酶抑制剂，但是与其它两种β内酰胺酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦不同的是它对一些细菌具有抗菌活性。目前舒巴坦一般与氨苄西林或头孢哌酮联合制成复方制剂，也有舒巴坦的单方制剂。与单方制剂比较复方制剂对鲍曼不动杆菌是否有更好的临床疗效还不清楚。舒巴坦可用于对舒巴坦敏感的鲍曼不动杆菌引起的轻度至严重感染。多粘菌素类抗生素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）是从产孢子的多粘杆菌培养滤液中分离出的一组抗生素，作用于细菌细胞膜，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。已有报导多粘菌素E成功治疗泛耐药鲍曼不动杆菌严重感染，包括脑膜炎、败血症和肺炎。肾毒性是该药最常见的不良反应，主要表现为蛋白尿、血尿和管型尿，毒性进一步加重可导致急性肾小管坏死，但停药后常可恢复。替加环素是甘氨酰四环素类抗生素，有广谱抗微生物活性。体外研究提示鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药并不影响其对替加环素的敏感性。替加环素结构同四环素类相似，可能发生的不良反应也同四环素类似。因其可导致恒牙变黄，牙齿发育期避免应用（8岁以前）。此外，很多多重耐药的鲍曼不动杆菌对阿米卡星和妥布霉素仅中敏，因此氨基糖苷类抗生素多与其它药物联合应用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。
综上所述，耐药性变迁的发生与临床用药密切相关，临床大量使用第三代头孢菌素、喹诺酮类药物、阿米卡星和亚胺培南后，逐渐筛选出耐这些药物的菌株，导致鲍曼不动杆菌耐药性迅速上升，因此临床选用抗菌药物时应严格掌握用药指征，避免同一类药物大量广泛使用，减少抗生素耐药的发生。
参考文献
[1] 李响新,周铁丽,朱丽青等.鲍曼不动杆菌临床分布及耐药性变迁[J].中国抗生素杂志,2007,32(12):762-764.
[2] 糜祖煌,秦玲.多药耐药鲍氏不动杆菌对5类抗菌药物耐药机制研究[J].中华医院感染学杂志,2008,18(7):901-904.
[3] 蒯守刚,邵海枫. 不动杆菌耐药机制研究进展[J].中国实验诊断学, 2OO9,13(2): 279-280.
[4] 应春妹,翁文浩. 鲍曼不动杆菌多重耐药机制研究进展[J].检验医学,2007,22 (2):208-212.
[5] 方平,潘晓龙,周东升等. 耐亚胺培南鲍曼不动杆菌耐药机制研究[J].中国抗生素杂志,2007,32(4):245-248.
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[7] Brauers J, Frank U, Kresken M,et al. Activities of various beta-lactams and beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations against Acinetobacter baumannii and Acinetobacter DNA group 3 strains[J].Clin Microbiol Infect,2005,11(1):24-30.
[8] Gootz TD, Marra A. Acinetobacter baumannii: an emerging multidrug-resistant threat[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2008,6(3):309-325.
[9] Karageorgopoulos DE, Kelesidis T, Kelesidis I,et al. Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant (including carbapenem-resistant) Acinetobacter infections: a review of the scientific evidence[J].J Antimicrob Chemother. 2008,62(1):45-55. Epub 2008 Apr 24.
2009年9月我院盐酸氨溴索葡萄糖
注射液用药情况及合理性分析
高向波
盐酸氨溴索具有粘痰排除及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，有显著促进排痰，改善呼吸状况的作用。氨溴索本身毒性低、副作用少而轻，但在与其他药物合用过程中，经常出现一些不良反应。我院2009年9月门诊退药中含有盐酸氨溴索葡萄糖注射液（菲得欣）的相关退药数有29例，约占9月份退药总数的10%。本文的目的旨在通过调查9月份我院盐酸氨溴索葡萄糖注射液用药情况，并查阅文献中有关与盐酸氨溴索合用引起的配伍禁忌相关报道，探讨一下盐酸氨溴索是否与某些药物存在配伍禁忌，并在实际应用中加以重视。
一、我院盐酸氨溴索葡萄糖注射液用药情况调查
1 资料与方法
1.1 资料来源抽查9月份的电子处方，每间隔10000张处方，抽取编号为前1500张的处方，共抽得处方18500张，约为当月处方数的15%。其中西药处方13596张，占抽得处方数的73.5%；在以上西药处方中含盐酸氨溴索葡萄糖注射液的处方564张，约占西药处方的4.1%。
1.2 调查方法对这564张含盐酸氨溴索葡萄糖注射液的处方按诊断的疾病类型、用量及与其它注射剂类药物合用情况逐一记录，然后进行统计分析。其中对与其它注射剂类药物的合用情况按与青霉素类、头孢菌素类、其他β内酰胺类、大环内酯类及其它类（抗病毒、糖皮质激素）进行分类。
1.3 用药合理性评定标准盐酸氨溴索葡萄糖注射液用量参考《新编药物学》中盐酸氨溴索的用法用量（每日1.2~1.6mg/kg，分2-3次），折算为盐酸氨溴索葡萄糖注射液的用量为2~3ml/kg；对诊断的疾病是否需要用盐酸氨溴索葡萄糖注射液，依照我院《儿科诊疗常规》进行判定。
2 结果 564张处方中盐酸氨溴索葡萄糖注射液的用量情况、用于治疗的疾病类型分布情况及与其它注射剂类药物的合用情况分别见表1、表2、表3。
表1 盐酸氨溴索葡萄糖注射液的用量情况
用量 | 例数 | 百分比（%） |
＜2 ml/kg | 25 | 4.4 |
2-3 ml/kg | 471 | 83.5 |
＞3 ml/kg | 68 | 12.1 |
总计 | 564 | 100.0 |
表2 盐酸氨溴索葡萄糖注射液用于治疗的疾病类型分布情况
疾病类型 | 例数 | 百分比（%） |
支气管炎 | 168 | 29.8 |
肺炎 | 123 | 21.8 |
气管炎 | 83 | 14.7 |
上呼吸道感染 | 82 | 14.5 |
咳嗽 | 37 | 6.6 |
发热待查 | 28 | 5.0 |
哮喘 | 18 | 3.2 |
急性扁桃体炎 | 12 | 2.1 |
急性喉炎 | 9 | 1.6 |
其它（肠炎、腹痛、呕吐） | 4 | 0.7 |
总计 | 564 | 100.0 |
表3 盐酸氨溴索葡萄糖注射液与其它注射剂类药物合用情况
类别 | 具体药物（次数） |
青霉素类 | 阿洛西林（1）、 苯唑西林（1）、 萘夫西林（4）、 哌拉西林他唑巴坦（5）、 哌拉西林舒巴坦（7）、 美洛西林（7）、 阿莫西林氟氯西林（8）、 美洛西林舒巴坦（18）、 氨苄西林舒巴坦（21）、 呋苄西林（26）、阿莫西林舒巴坦（39） |
头孢菌素类 | 头孢孟多（5）、头孢美唑（9）、头孢他定（11）、 头孢硫咪（13）、头孢甲肟（17）、先锋美他醇（20）、头孢噻肟（21）、头孢米诺（24）、头孢唑肟（29）、头孢地秦（30）、头孢替安（36）、头孢呋辛（36）、头孢曲松（74） |
其他β内酰胺类 | 拉氧头孢（29）、氨曲南（36） |
大环内酯类 | 阿奇霉素（212） |
其它类 | 甲泼尼龙（20）、氢化可的松（37） |
二、文献检索
由于相关的药物参考书《临床用药须知》、《新编药物学》、《注射药物应用手册》中未提及盐酸氨溴索的配伍禁忌。因此以“盐酸氨溴索葡萄糖注射液”为关键词在维普中文科技期刊数据库中进行检索，检索到相关的文献报道有6条，但未提到配伍禁忌。因此以“氨溴索”为关键词进行检索，相关报道有926条，又输入关键词“配伍禁忌”，在上面结果中再次检索，相关报道有38条。根据这些报道中的相关药物结合我院实际用药情况进行讨论分析。文献报道与盐酸氨溴索有配伍禁忌药物分布情况见表4。
表4 文献报道与盐酸氨溴索有配伍禁忌药物情况
配伍药物 | 文献报道次数 | 现象 | ||
头孢曲松 | 3 | 盐酸氨溴索入壶时，莫菲氏滴管内液体全部为乳白色 | ||
头孢替安（pH5.7-7.2） | 3 | 滴管内出现白色混浊 | ||
头孢他啶 | 4 | 序贯输液，滴管内出现白色絮状混浊 | ||
甲泼尼龙 | 4 | 体外试验出现白色混浊 | ||
呋塞米 | 4 | 混合后迅速出现白色混浊，放置10min后逐渐澄清，但药液颜色发暗。 | ||
头孢匹胺 | 5 | 在同一静脉通道静脉输注头孢匹胺后续接盐酸氨溴索时，输液管内立即出现白色絮状混浊现象；用于雾化吸入时，也会出现白色混浊现象 | ||
头孢哌酮舒巴坦 | 13 | 滴管内出现白色混浊 | ||
氨苄西林 | 1 | 滴管内出现白色混浊 | ||
头孢孟多（pH6.58） | 1 | 输液管中出现白色混浊样改变 | ||
美洛西林 | 1 | 盐酸氨溴索滴入茂菲壶内液体即刻变浑浊并出现白色絮状物 | ||
哌拉西林他唑巴坦 | 1 | 滴管内出现白色混浊
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