读ACR白皮书，谈NSAID用药决策

广州中山大学附属第一医院     杨岫岩

    针对目前关于选择性和非选择性非类固醇类抗炎药（NSAID）治疗关节炎及其他炎性肌肉骨骼疾病作用的争论，美国风湿病学会（ACR）于2008年8月在《关节炎与风湿病（关节炎护理和研究）》[Arthritis Rheum (Arthritis Care & Research) 2008，59（8）： 1058]杂志发表了《选择性和非选择性非类固醇类抗炎药的使用建议：美国风湿病学会白皮书》。白皮书从NSAID的疗效、副作用和药物经济学角度，全面、客观、公正地阐述了其临床应用要点。

    白皮书发表1年来对临床实践有哪些指导作用？本报特邀广州中山大学附属第一医院风湿免疫科杨岫岩教授就此展开讨论。

    历数NSAID副作用，药物安全性影响临床决策

    NSAID是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。临床医师要重视并防范其常见副作用，也要认识少见但严重、甚至可能致死的副作用。

    胃肠道与心血管

    NSAID胃肠道安全性是一个百年难题，而心血管安全性则是随选择性NSAID上市才逐渐被认识。

    NSAID所致胃肠道与心血管事件之间有大致的“跷跷板现象”：选择性NSAID胃肠道安全性高，但心血管安全性较低；非选择性NSAID恰恰相反；低选择性NSAID胃肠道与心血管安全性相对适中。

    白皮书在归纳4项荟萃分析后总结，服用非选择性NSAID者发生各种胃肠道不良事件的危险度（OR）或相对危险度（RR）为2.7～5.4。另一项以上消化道出血为终点的荟萃分析也报告，与安慰剂相比，服用NSAID者RR值为4.3。

    白皮书指出，仅服非选择性NSAID而未加用阿司匹林或质子泵抑制剂(PPI)者，胃肠道事件发生率＜1例/100人-年，而服用选择性NSAID者风险降低40％；加用PPI后，两种NSAID胃肠道事件风险均降低15％～20％；合用阿司匹林，两种NSAID胃肠道事件发生率可达1.6例/100人-年，选择性NSAID胃肠道安全优势丧失。

    既往＜2个心血管危险因素者服用NSAID后，其心血管事件发生率＜1例/100人-年；而对于高龄男性、患心血管疾病或存在多个危险因素者，其心血管事件发生率可达3例/100人-年。不同药物间心血管危险性可能存在较大差异。

    白皮书建议，接受阿司匹林治疗、有心血管风险和低胃肠道风险的患者，可单独使用萘普生或萘普生联合PPI；而接受阿司匹林治疗、有心血管风险和高胃肠道风险者，无论使用萘普生(如果心血管风险高于胃肠道风险)或选择性NSAID（尤其有胃肠道出血史者），均应加用PPI。但患者个体情况与总体风险存在差异，应根据情况个体化用药。

    肾脏

     选择性与非选择性NSAID均有肾毒性，主要表现为肾前性氮质血症、低肾素性醛固酮减少症、高血压、钠潴留、急性间质性肾炎、肾病综合征等，但在普通人群该副作用发生率远低于胃肠道反应。

    NSAID致肾前性氮质血症主要通过抑制前列腺素，影响其对肾有效灌注的调节。肾灌注有下降趋势者（如心功能不全、低蛋白血症、老年人等），可因此出现水肿、高血压、急性肾功能衰竭等。

    中枢神经系统

     NSAID中枢神经系统副作用不常见。各种NSAID都可引发无菌性脑膜炎，其中布洛芬所致者报告较多。老年人使用吲哚美辛还可能出现精神病及其他心理状况改变。

    血液

    NSAID对血液系统最主要的影响是抗凝。非选择性NSAID抑制血小板环氧合酶（COX）-1，减少血栓素A2释放，抑制血小板聚集，其与抗凝剂或阿司匹林联用会明显延长出血时间。但选择性NSAID不影响血小板功能，所以在NSAID治疗利大于弊时，选择性NSAID可用于接受抗凝治疗的患者，但需要严密监测。手术前后需使用NSAID者应首选选择性NSAID。应用NSAID者出现贫血时首先应考虑胃肠道出血或失血。

    NSAID导致骨髓抑制非常罕见。既往认为苯丁唑酮会导致再生障碍性贫血。双氯芬酸可导致粒细胞缺乏症，但发生率非常低。

    高血压

     高血压是NSAID常见副作用。或许与药物种类和剂量相关，可能在NSAID相关心血管病发生中起一定作用。笔者经验表明，选择性NSAID对血压的影响似略高于非选择性NSAID。

     白皮书引用2005年一篇荟萃分析，包括19项随机对照试验，样本量超过45000例，结果无统计学意义，但倾向于选择性NSAID组患者血压略高于非选择性NSAID组和安慰剂组。

    呼吸系统

    部分患者服用NSAID或阿司匹林后出现哮喘或鼻炎发作，或呼吸疾病恶化，后者与呼吸道黏膜炎症、进展性鼻窦炎、鼻息肉病及哮喘有关。其机制可能是前列腺素合成减少，嗜酸性粒细胞和肥大细胞合成半胱氨酰白三烯增多。

    选择性NSAID上市十年以来，尚未出现类似阿司匹林所致呼吸系统疾病恶化的病例，这提示呼吸系统疾病患者使用昔布类药物可能是安全的。例如尼美舒利主要特点就是没有阿司匹林样呼吸系统副作用，可被安全用于呼吸系统疾病患者。

    肝脏

     NSAID较少出现肝毒性，但该副作用是导致NSAID不获批准或退市最常见原因。多数药物肝毒性表现为肝酶水平轻微增高。在选择性NSAID中，罗美昔布上市不久就因严重肝毒性退市。在使用罗美昔布的患者中，出现可逆转氨酶升高（超过正常上限3倍）者高达2.6％。2007年8月13日，罗美昔布因8例严重肝脏不良反应（2例死亡，2例需肝移植）撤出澳大利亚市场。

    另一种可导致严重肝损害的NSAID是尼美舒利。其未进入美国市场，因此白皮书未提及。20世纪90年代后期，尼美舒利在欧洲较多被用于治疗关节炎。关节炎患者多、用药剂量大、疗程长，尼美舒利潜在的肝毒性逐渐显现。由于其对关节炎镇痛作用不强，而肝毒性较其他NSAID明显，所以我们不主张将其用于治疗关节炎。但其对一些非感染、非肿瘤性发热和（或）炎症具有特殊疗效，对控制韦格纳肉芽肿症状也有良好作用。

    皮肤黏膜

     NSAID易致皮肤损害。白皮书指出，据估计临床27%的药疹由NSAID导致。皮损多较轻微，多是麻疹样皮疹，及时停药后数日可消失，也可表现为固定型药疹、多形红斑、假卟啉症、光敏感等。

    西方资料显示，接受NSAID治疗的幼年特发性关节炎患者中，假卟啉症发生率高达10％～12％，多见于萘普生治疗者，低龄和白色人种也是危险因素。

    黏膜损害可导致消化道出血、呼吸衰竭、食管狭窄、角膜浑浊等，偶可见史蒂文斯-约翰逊综合征（一种重症多型红斑，患者全身皮肤黏膜广泛红斑、大疱、糜烂、坏死）。若未及时停药及采用糖皮质激素等治疗，患者死亡率很高。2004年伐地昔布退市原因之一就是其导致较多患者出现史蒂文斯-约翰逊综合征。

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    非选择性和选择性NSAID

    非类固醇类抗炎药（NSAID）主要通过抑制环氧合酶(COX)、阻断前列腺素合成发挥抗炎作用。COX有两种亚型，COX-1在正常组织中表达,使前列腺素水平维持相对恒定以保证细胞正常活动；COX-2主要在炎症细胞中表达，促进炎症反应和组织损伤。

    传统的(非选择性)NSAID可抑制2种COX，抑制COX-2可发挥抗炎作用，抑制COX-1则表现为各种副作用。选择性NSAID只抑制COX-2, 药理活性与不良作用有效分离。

    

    用药决策兼顾安全性、疗效和药物经济学

    合理的用药决策要兼顾药物的安全性、疗效和药物经济学，而不是盲目选用最新的选择性NSAID。选择性NSAID价格远高于非选择性NSAID，而疗效并无优势。患者对不同NSAID治疗反应不同，当患者对某种药物无反应时可尝试其他药物。对于出现药物不良反应危险较低的患者，首选便宜药物，并给予最小有效剂量。

    NSAID与对乙酰氨基酚：治疗骨关节炎疼痛何为首选

    ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）骨关节炎（OA）治疗指南均建议，将对乙酰氨基酚作为治疗OA疼痛的一线药物，无效时才考虑使用NSAID。

    笔者认为，二者选择的重点在于是否存在炎症：如果患者有关节肿胀或关节腔积液，应首选NSAID，而非对乙酰氨基酚。

    选择性与非选择性NSAID：疗效相似，谨慎选择

    临床试验提示，选择性和非选择性NSAID在减轻疼痛和改善功能方面疗效相似。大量研究表明，选择性NSAID塞来昔布与非选择性NSAID在减轻OA患者疼痛和改善活动功能方面无差异。短期研究的荟萃分析表明，接受塞来昔布（200～400 mg/d）治疗的患者中，因疗效不佳而中途换药的比例略高于应用非选择性NSAID者。但新型选择性NSAID依托考昔的适应证直指急性期痛风性关节炎，其疗效确有优势，笔者称之为“挑战痛风镇痛的NSAID”。

    昔布类药物价格比一般NSAID高很多，但并未给患者带来更大益处，因此白皮书强调：从经济学角度看，对胃肠道高风险的患者，昔布类可能是一个好的选择；在至少有1个NSAID相关胃肠道不良反应事件危险因素的患者中，使用选择性NSAID是经济合理的；但在没有危险因素的年轻患者中使用选择性NSAID，其成本效益比远远超过可接受的限度。

    NSAID联合小剂量糖皮质激素：疗效提高，副作用降低

    笔者经验表明，在抗炎镇痛治疗过程中应联合使用NSAID与小剂量糖皮质激素。

    小剂量糖皮质激素（泼尼松5~10 mg/d）具有良好的抗炎作用及较好的胃肠道安全性。因此，对于较严重的关节炎，与其盲目加大NSAID的剂量，不如将其与小剂量糖皮质激素联合使用。只要疗程不太长，早８时口服小剂量激素（顺应人体肾上腺激素生理趋势）、晚间口服长效NSAID的方案很少出现明显副作用，并且具有良好的疗效。

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    2008年ACR白皮书没有作新的系统性分析，也没有涵盖所有镇痛抗炎药物，但其补充了大量最新资料，就NSAID的疗效、副作用和药物经济学等热点问题作出总结，最终提出了证据充分的建议。

    ACR白皮书推荐意见

    疗效

    当一种NSAID对缓解关节炎疼痛无效时，可尝试其他NSAID，因为患者对不同药物的治疗反应不同。

    如患者出现NSAID不良反应的危险较低，首选最小有效剂量的便宜药物，因为剂量小则安全性高。目前尚无证据表明某种NSAID的疗效优于另一种。

    副作用

    向准备服用NSAID的患者告知药物副作用并予以监测（包括全血细胞计数、肝肾功能和血压）。

    服用阿司匹林或有胃肠道出血危险因素的患者在使用NSAID时，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂，它们能降低胃肠道出血风险。

    NSAID与心血管危险性增高相关。有中高度心血管风险且服用小剂量阿司匹林患者如需持续服用NSAID，初始治疗应选用对乙酰氨基酚或萘普生。间断使用萘普生或使用小剂量萘普生也可能导致心血管不良反应。

    接受小剂量阿司匹林治疗的患者在应用NSAID时应避免持续服用布洛芬，因为阿司匹林与布洛芬相互作用可降低心血管保护作用。其他非选择性NSAID与阿司匹林之间也可能存在类似作用，但目前证据不足。尚未发现选择性NSAID与用作抗血小板治疗的阿司匹林之间有相互作用。

    肝肾功能不全患者慎用NSAID。肝脏疾病患者避免使用双氯芬酸。

    接受抗凝治疗或患血小板减少症者避免使用NSAID，否则增加出血危险。