降糖药物与胰腺癌风险

    胰腺癌是一种致死率非常高的疾病，中位生存期＜6个月，5年生存率＜5%。目前，还没有好的方法来筛查或预防该疾病。在刚出版的8月份《胃肠病学》（Gastroenterology 2009,137:482）杂志上，美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心李（Li）等研究显示，降糖药物的应用与胰腺癌风险相关。无独有偶，1个多月前《糖尿病学》（Diabetologia）杂志刊登了4项回顾性队列研究，其中3项结果提示，甘精胰岛素的应用可能与糖尿病（DM）患者的肿瘤风险增加相关。面对凶险的胰腺癌和庞大的降糖治疗人群，如何看待Li等的研究结果？我们在介绍该项研究的同时，采访了文章作者Li教授以及北京协和医院钱家鸣教授，以帮助读者深入理解该研究带给我们的启示.
     刊于《胃肠病学》杂志上的研究是一项以医院为基础的病例对照研究，该研究于2004-2008年间在M. D. 安德森癌症中心实施，共纳入973例胰腺癌患者（包括259例DM患者）和863例对照（包括109例DM患者）。

    在对潜在的混杂因素进行校正后，分析显示，服用二甲双胍与胰腺癌风险降低相关[优势比（OR）0.38，95% 可信区间（CI）0.22～0.69, P=0.001]。与之相反，胰岛素或胰岛素促泌剂的应用与胰腺癌风险升高相关。

    图 胰岛素抵抗和高胰岛素血症是DM患者胰腺癌风险升高的潜在机制

    二甲双胍：用于胰腺癌一级预防？

    在该研究中，二甲双胍在预防DM 患者胰腺癌形成方面显示出很强的保护作用。研究者Li认为，这与其改善患者的高血糖和高胰岛素血症相关，而且，二甲双胍还可阻断胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）的促有丝分裂作用，从而直接抑制癌细胞生长。一旦这种保护作用被确定，二甲双胍有望被用于2型DM患者胰腺癌的一级预防。

    美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会在相关共识中均提倡，应该将二甲双胍纳入所有无禁忌证的2型DM患者的治疗方案中，而Li的研究结果无疑为医生及患者在遵循这一指南时提供了一个额外的鼓励。

    但是，在该研究中，DM的严重程度可能是一个混杂因素。美国宾夕法尼亚大学杨（Yang）等在同期配发的述评（Gastroenterology 2009, 137: 412）中指出，虽然作者对应用胰岛素年限和DM持续时间等因素进行了校正，且校正后，二甲双胍的保护作用仍具统计学意义，但这一混杂因素的影响还是不能被完全排除，除非实施相关的前瞻性研究。

    胰岛素：谈“胰”色变为时尚早？

    对于胰岛素与胰腺癌风险升高相关这一结论，研究者认为，短期胰岛素应用（≤2年）与胰腺癌风险之间的相关性是一种“因果倒置”，可能是因为癌症加重了DM ，才使患者开始应用胰岛素。胰岛素长期治疗（＞5年）与胰腺癌风险之间确实存在一种较弱的相关性（OR 2.78，95% CI 1.00～7.73，P=0.049)，但研究者认为，由于这一人群的数量较小（病例组17例，对照组9例），这种关系还有待于进一步研究确定。

    对于胰岛素促泌剂与胰腺癌风险增加之间的相关性，存在同样的问题，即对照组接受此药物治疗的人数过少，研究者认为，这一结果很可能是一种偶然，需要进一步研究。

    连线作者

     对于“胰岛素应用与胰腺癌风险相关”这一研究发现，Li教授特别指出：“由于糖尿病有可能是胰腺癌的一种征象，故某些联系可能存在因果倒置。许多因胰腺癌引起糖尿病的患者需要使用胰岛素。因此，只有在长期应用胰岛素的患者中，胰岛素与胰腺癌风险之间的相关性才能得到更为精确的估计。当然，在其他器官肿瘤的患者中并不存在这一问题。”

     对于《糖尿病学》杂志上的4项相关队列研究，Li谈到：“我读到这些研究时非常高兴，因为他们在糖尿病患者中观察到的结果，与我在胰腺癌患者和对照者中的发现惊人的一致。在癌症相关研究中糖尿病患者的人数很少，糖尿病研究中癌症患者的人数也很少，因此，每个研究都会遭受缺乏统计学效力的困扰。而来自两类不同研究人群的高度一致的结果，无疑增加了降糖治疗与癌症风险之间联系的可信度。”

    专家观点

    糖尿病与胰腺癌的关系早为人们所关注。2006 年，古普塔（Gupta） 等对140万人的回顾性研究提出：新发糖尿病增加胰腺癌发病风险。同期我国学者张学宏等通过对451例胰腺癌与1552例对照研究获得类似结论。但是胰腺癌与糖尿病的因果关系尚未被阐明。本研究结果显示，二甲双胍组的胰腺癌发生率明显下降，似乎提示糖尿病是因。与笔者和多数学者认为糖尿病可能是胰腺癌早期症状的观点相悖，是值得关注与需要进一步研究的课题。