为开发抗肿瘤新药提供新选择
癌症是危及人类健康的重大公共卫生问题,由于目前绝大多数的抗肿瘤药物都具有非肿瘤特异性的毒性,癌症的化疗往往产生严重的副作用,因此,开发具有癌细胞选择性的靶向抗肿瘤新药则能克服这一问题。四川省人民医院肖雪博士在日前召开的2011紫禁城国际药师论坛上表示,作为促进细胞生长的必须物质——多胺可以作为载体,通过多胺转运系统(PTS)将药物转运进入癌细胞,并且产生细胞毒性作用。
肖雪说,多胺包括腐胺、亚精胺和精胺,存在于几乎所有的物种中。增高的多胺浓度以及降低的多胺代谢与癌症各期的发展都是相关的。由于肿瘤细胞的快速生长在很大程度上依赖于细胞内多胺的含量,干扰多胺的代谢,耗竭细胞内的多胺成分便成为抗肿瘤药物开发和治疗的新途径。细胞除了通过生物合成,分解代谢以及外排来调节细胞内的多胺含量,还可以通过多胺转运系统(PTS)对外界的多胺进行摄取。由于相对正常细胞,肿瘤细胞往往需要更多的多胺来维持其生长,PTS在很多种癌细胞中都有着显著增高的表达。此外PTS还具有泛宿主性,不但能转运多胺物质,而且能转运很多以多胺为基础的分子。因此,将已知的具有抗肿瘤活性的物质与多胺相结合,产生的多胺缀合物可能对癌细胞更有选择性,从而减少传统化疗药物的副作用。
肖雪曾在阿伯丁大学的内科及药物治疗学系,对抗肿瘤药物导致细胞死亡的作用机制进行了研究学习,并且测试了以多胺通道为特异性靶点的新型抗肿瘤化合物,他们合成了一系列多胺-蒽缀合物,目的在于通过PTS将蒽这种DNA嵌入剂更有选择性地递送到癌细胞中。研究共测定3种多胺-蒽缀合物:腐胺-蒽缀合物(Ant4),高亚精胺-蒽缀合物(Ant44),以及高精胺-蒽缀合物(Ant444)对人非小细胞肺癌细胞(A549)的作用。所有化合物都表现出剂量依赖毒性,作用强度的顺序为Ant44>Ant444>Ant4。在细胞增殖实验中,3种药物都显著的降低了活细胞数量,以Ant44的作用能力最强。DAPI染色法的测定结果表明,3种药物都诱导了细胞凋亡,依然是Ant44的作用力最强(46.9%)。此外,3种药物均降低了细胞内多胺的含量,其中Ant44能降低所有3种多胺的含量,而Ant4和Ant444仅能减少其中两种多胺含量。
肖雪认为,多胺-蒽缀合物对A549细胞的作用证明了多胺可以被用作载体,通过PTS将药物转运进入癌细胞,并且产生细胞毒性作用。