美国和加拿大的现行指南建议育龄妇女每天至少摄入400 μg(0.4 mg)叶酸，以降低胎儿发生神经管缺陷(NTD)的风险；对于已有NTD胎儿妊娠史的妇女，建议每天的叶酸摄入量为4 mg。补充叶酸的方式包括摄入复合维生素和(或)叶酸强化食品。

 

尽管叶酸补充剂和叶酸强化食品早在1998年就已在北美地区上市，但一项针对加拿大安大略省育龄妇女的大规模研究显示，40%妇女的红细胞叶酸浓度并未达到预防NTD所需的水平，因此自2007年起，加拿大妇产科医师协会建议，不能很好依从产前维生素(含叶酸0.8~1.1 mg)每日方案的患者应服用含5 mg叶酸的补充剂(Reprod. Toxicol. 2008;25:408-12)。另外，一项对队列研究进行的分析表明，每天摄入5 mg叶酸将可预防90%的NTD，而每天仅摄入0.4 mg或0.8 mg对多数妇女而言是不够的(Lancet 2001;358:2069-73)。

加拿大2007年指南也建议，每天叶酸需求量大于0.8~1 mg的下列妇女应摄入大剂量叶酸：服用抗癫痫药物或叶酸拮抗剂(如磺胺类药物或甲氨蝶呤)，患有吸收不良综合征，体重指数＞35 kg/m²，以及吸烟和患有糖尿病。

 

然而，许多妇女不愿意在妊娠前期和妊娠期间增加叶酸摄入量，主要是担心大剂量叶酸可能会掩盖维生素B₁₂缺乏症并导致恶性贫血。不过，这种情况通常仅见于在较短时间内服用大量叶酸的年龄超过育龄期的妇女。此外，叶酸强化食品上市十多年来，并未发现一般人群的恶性贫血发生率呈增加趋势，因此育龄妇女及医生对此不必过于担心，如果存在担忧，可检测维生素B₁₂的水平。另外，一项实验室研究显示，将癌前细胞暴露于叶酸增加了细胞癌变的几率。因此，有学者担心摄入大量叶酸可能引起癌症。不过近期这方面的相关研究结果较为令人放心。

 

在一项随机研究中，600多例患有结直肠癌的男性和女性随机接受叶酸1 mg/日或安慰剂治疗3~6.5年。与安慰剂组相比，叶酸组的腺瘤复发相对风险为0.82，无统计学意义，且提示有轻度保护作用。此外，对于基线时血浆叶酸浓度较低的患者，观察到补充叶酸的显著保护作用(相对风险，0.61) (Am. J. Clin. Nutr. 2009;90:1623-31)。一项对27项研究的Meta分析也显示，叶酸摄入量与结直肠癌发生率呈负相关，摄入大量叶酸使结直肠癌风险显著降低了8%~15%，提示大剂量叶酸具有轻度保护作用(Cancer Epidemiol. 2011;35:2-10)。现有研究数据强烈提示，叶酸需求量大的患者加大叶酸摄入量不仅不会增加结直肠癌的发病风险，而且可明确降低NTD风险。

 

有一种理论认为，过量摄入叶酸后形成的较高浓度的未代谢叶酸可能会对自然杀伤细胞产生毒性作用，并进而增加发生癌症的风险。但一项对18~45岁非妊娠妇女的研究结果并不支持该理论。在该研究中，入组妇女随机服用叶酸1.1 mg/日或5 mg/日，服用30周。研究结果表明，两组的未代谢叶酸浓度均较低且无显著差异 (Am. J. Clin. Nutr. 2009;89:844-52)。

 

通过检测红细胞叶酸浓度可确定对NTD预防作用的程度。浓度＞900 nmol提示具有预防作用。对于浓度为2,000 nmol的患者，建议其服用小剂量叶酸。

 

目前能够明确降低出生缺陷风险的方法不多，因此建议妇女服用叶酸补充剂，对于NTD高危妇女，建议其服用大剂量叶酸，无需担心远期不良影响。