作为天然手性化合物，氨基酸在自然界的生命活动中起着举足轻重的作用。过去人们一直认为高等生物只选择利用L-氨基酸，但随着手性色谱分离检测技术的发展，越来越多的D-氨基酸被发现存在于高等动物体内，并且在生命活动中起着重要的作用。例如D-丝氨酸也在小鼠、大鼠、牛和人等动物大脑中检出，并可作用于NMDA受体，调节神经传导。但是，高等生物体内D-氨基酸的代谢通路在20年前并不清楚。

　　该项目在20年前首先开始选用体内不存在的外源性D-硝基精氨酸（ D-NNA）进行体内手性转化研究，发现D-NNA在大鼠体内具有L-NNA类似的生物活性，且此作用可被L-精氨酸阻断，从而提出D-NNA在体内发生手性转化为L-NNA的假说，并进一步证明作用部位在肾脏。在进一步采用手性氨基酸毛细管电色谱拆分技术、酶抑制技术和基因突变技术的基础上，证实了D-NNA在体内发生单向手性转化，转化率约40%，其转化作用部位主要在肾脏，并进一步发现D-氨基酸氧化酶（DAO）和特异转氨酶共同介导此手性转化作用，同时研究了D-NNA衍生物及其他D-氨基酸如D-DOPA的手性转化规律，从而阐明了这一种新的药物代谢通路。

　　D-氨基酸在生物体内发生手性转化具有如下生物学作用：手性转化成在生物体内具有营养作用的L-型氨基酸如L-苯丙氨酸或活性更强的L-氨基酸衍生物如L-NNA；降低动物包括人体内的D-氨基酸如D-丝氨酸和D-丙氨酸含量或浓度，从而避免D-氨基酸发生沉积产生毒性；手性转化后生成的副产物过氧化氢在体内产生生理和多种病理作用，如慢性疼痛和精神分裂症等。

　　研究特点及创新性：

　　1．首次提出并证明D-NNA在体内发生单向手性转化（约40%），证明肾源性D-氨基酸氧化酶在D-NNA手性转化中发挥重要作用；提出D-NNA手性转化的两步反应机制。D-NNA是目前惟一研究的外源性D-氨基酸，由于其在体内不与内源性D-氨基酸混合，其研究结果和方法对D-氨基酸手性代谢具有指导作用。

　　2．作为研究先驱者之一，项目主要完成人在D-氨基酸手性转化领域有较高的学术造诣，是国际学术带头人之一，对其他D-氨基酸衍生物的手性转化和这一新的体内药物代谢通路的发现、阐明和应用起到积极的推动作用。

　　3．D-氨基酸氧化酶生物学作用是研究的核心内容之一，该项目研究有力地推进了D-氨基酸氧化酶的神经生物学作用包括慢性疼痛和精神分裂症的研究。该项目主要完成人首次证明脊髓D-氨基酸氧化酶是治疗慢性疼痛的新的潜在性靶点分子。（十二）

　　点 评

　　本研究采用手性氨基酸毛细管电色谱拆分技术、酶抑制技术和基因敲除技术，在世界上首次提出并证明D-NNA在体内发生单向手性转化，并证明D-氨基酸氧化酶（DAO）在D-NNA两步手性转化中发挥重要作用；提出D-NNA手性转化的两步反应机制。本研究对阐明D-NNA体内作用机制，发现药物代谢新途径和增加手性药代动力学新内容均有较高的学术价值。D-NNA手性转化的研究将导致一种全新的体内药物手性转化通路的发现，同时这一通路亦将有助于D-NNA体内作用机制的阐明。研究成果对研究其他手性药物的代谢特点和作用机制以及D-氨基酸酶性手性代谢具有重要的指导作用，对于手性药物药理学的研究，可以更好地指导手性药物的设计、合成以及指导临床合理用药。